列克星敦讯——肯塔基大学的研究人员开发了一种新型实验模型，通过靶向大脑中对阿尔茨海默病风险与抵抗力至关重要的基因，为更有效的疾病治疗指明了方向。这项发表在《自然·神经科学》的研究聚焦于载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因，该基因长期以来被证实对阿尔茨海默病具有关键影响。研究团队创建了全球首个同类小鼠模型，使科学家能够"拨动开关"，在成年动物体内将高风险基因版本（APOE4）转换为保护性形式（APOE2）。
携带APOE4基因的人群患阿尔茨海默病的风险高达普通人群的15倍，而携带APOE2基因者则表现出较低风险和更佳认知功能。在新研究中，当研究人员激活脑内星形胶质细胞的基因开关后，小鼠展现出显著改善：阿尔茨海默病相关的大脑病理变化大幅减少，包括淀粉样斑块堆积和炎症反应减轻，同时在记忆测试中表现明显增强。
"该模型使我们能够验证从疾病风险向抵抗力转变的生物学过程。值得注意的是，即使在生命后期切换基因，也能同步改善阿尔茨海默病病理学的多个维度，"首席作者莱斯利·戈尔丁表示。
戈尔丁在肯塔基大学 Sanders-Brown 老年研究中心的支持下，与合著者兰斯·约翰逊共同在肯塔基大学医学院生理学系开展研究工作。
研究结果阐明了对APOE进行精准基因编辑如何可能重新校准疾病涉及的多种生物通路。数据还表明，星形胶质细胞——这类维持大脑健康的星形支持细胞——在APOE影响阿尔茨海默病风险的机制中扮演核心角色。
尽管研究基于小鼠模型，但研究团队指出，该成果为未来探索基因干预策略以预防或延缓阿尔茨海默病的人类临床研究奠定了关键基础。
"通过深入理解并操控APOE基因，我们有望从根本上改变阿尔茨海默病的生物学进程，而不仅限于缓解症状，"约翰逊强调。
本研究凝聚了22人跨学科团队的贡献，成员来自 Sanders-Brown 老年研究中心；肯塔基大学医学院的生理学系、分子与细胞生物化学系、药理学与毒理学系及神经科学系；Sahara 心血管研究中心；北卡罗来纳大学教堂山分校以及 TransViragen 公司。
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