用于药物筛选和毒理学的微流体3D类器官平台

作者：雨果·弗朗西斯科·德·索萨审阅：本内代特·卡法里理学硕士

引言

现代药物开发面临的挑战

从培养皿到微生理系统

生物学基础：模拟人体生理

案例研究

转化前景

监管关注：FDA现代化法案

参考文献

芯片上类器官技术将患者来源的类器官与微流体工程技术相结合，以重现人体生理机能并高精度预测药物反应。这一创新通过弥合实验室模型与真实世界临床结果之间的差距，正在重塑临床前测试。

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引言

超过90%进入临床试验的治疗药物最终失败，这主要是因为传统的临床前模型无法准确预测人体对药物的疗效或毒性。芯片上类器官（OoC）系统将自组织的3D生物学与微工程化的灌注和机械信号相结合，使得能够在生理相关条件下实时研究组织层面的功能。

现代药物开发面临的挑战

新型治疗药物的开发是一个高成本、高失败率的过程。从临床前研究到市场批准的药物发现过程效率极低，超过90%进入临床试验的候选药物最终失败。

这些系统性失败主要归因于人体临床疗效不足和难以管理的毒性，分别导致50%和30%的失败。重要的是，这些副作用之前未能被临床前模型准确预测。

尽管二维（2D）细胞培养可扩展且易于使用，但它们缺乏三维（3D）组织结构、必要的细胞间和细胞-基质相互作用，以及肿瘤微环境（TMEs）的复杂性，过度简化了生物系统，限制了其临床相关性。尽管在临床前动物模型中研究药物很重要，但代谢、遗传和免疫功能方面的基本种间差异经常导致对药物在人体内的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性的错误预测。

最近的综述强调，这些局限性促使类器官和微流体芯片技术的整合，通过模拟类似体内的灌注、氧气梯度和机械刺激，以提高临床前预测能力。

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从培养皿到微生理系统

OoC是一个相对较新的概念，描述了两种不同但互补技术的融合：类器官和微流体芯片。每种技术都是为了解决2D培养的局限性而开发的，但它们也各自面临特定挑战。

类器官是从多能或成体干细胞衍生而来的三维自组织结构。这些技术在保留患者原始组织的遗传异质性和细胞组成的同时，复制了人类器官的结构和功能特征。

在静态条件、悬浮液或Matrigel中培养时，类器官通常表现出有限的成熟度和仅短期的功能活性。这些局限性归因于类器官缺乏可灌注的血管系统，导致由于营养和氧气扩散不足而形成坏死核心。

OOC是一种微流体装置，通常由聚二甲基硅氧烷（PDMS）等聚合物制成，利用微通道构建人类器官模型。微流体技术能够精确管理营养梯度、流体剪切应力等流体动力学参数，以及在芯片肺模型中观察到的拉伸等机械信号。

历史上，OOC使用2D细胞单层或更简单的细胞结构，缺乏类器官复杂的3D细胞结构。为了解决这些局限性，科学家开发了OoC，这是一种混合平台，结合了类器官和OOC的优势，同时解决了它们各自的局限性。

通过将生物复杂的3D类器官植入动态控制的微流体芯片中，OoC平台实现了更高水平的生理相关性。内在的微流体灌注为类器官提供了长期存活所需的持续营养供应和废物清除，同时提供了功能成熟所需的物理和化学信号。

最近的研究已经证明，使用在血管灌注下连接肠道、肝脏、肾脏和骨髓模块的多器官芯片，可以对人类药代动力学进行定量的体外-体内转化（IVIVT），从而实现对人体吸收、分布、代谢和毒性的人体样预测。

生物学基础：模拟人体生理

OoC能够使用组织特异性基质成分，从而支持组织特异性组织和功能。此外，OoC平台使用微流体通道模拟全身循环，为血管和上皮细胞成熟提供持续灌注。

OoC还可以整合多种细胞类型来模拟组织间的相互作用，特别是在肿瘤微环境（TME）中。例如，OoC平台可以将上皮肿瘤细胞与微环境的关键成分（包括基质和免疫细胞）共培养。

这些能力使OoC平台特别适合测试免疫疗法，如程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）检查点抑制剂，这些抑制剂依赖于患者肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。

在芯片肿瘤系统中整合免疫-肿瘤共培养，可以在灌注的、梯度控制的微环境中直接评估免疫检查点阻断反应。

类器官芯片技术 | CEA-LetiPlay

视频来源：CEA/YouTube.com

案例研究

OoC的一个主要应用是患者来源的肿瘤类器官（PDOs），它们源自患者的肿瘤活检。PDOs是活的3D模型，保留了原发肿瘤的关键组织病理学、遗传和表型特征，准确反映了其独特的细胞异质性。

在芯片上培养时，PDOs作为高保真平台用于体外药物敏感性测试。在结直肠癌研究中，PDOs与患者原始临床结果相比，药物反应准确率超过87%。

这些OoC特性使得指导性精准医学成为可能，在体外针对患者特定肿瘤筛选一系列治疗药物，以确定最有效的个体化治疗策略。

多器官芯片广泛用于毒性和PK/PD建模。这些平台通过共同介质将多个器官芯片模型流体连接，以模拟人体吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）。

这种方法的定量能力已通过使用MOC平台得到证实，该平台结合了肠道、肝脏和肾脏芯片用于尼古丁的口服给药，以及骨髓、肝脏和肾脏芯片用于顺铂的静脉给药。

研究结果验证了定量体外-体内转化（IVIVT）能够成功预测与真实世界人体观察结果在定量上相似的人体PK参数。

转化前景

OoC系统从高含量（3D）显微镜和多组学中生成大量数据集，而这两者都与低效的手动分析协议相关，这些协议容易出错且不可扩展。为克服这一挑战，已使用AI视觉算法来自动进行类器官图像分割、细胞追踪和形态学分类。机器学习（ML）模型被用于分析多组学数据，从而识别药物反应和耐药性的新生物标志物。

AI-类器官集成现在扩展到无标签识别、制造质量控制和类器官结构的三维重建，提高了精准药物测试的预测准确性和可重复性。

监管关注：FDA现代化法案

2022年，美国国会通过了《食品药品监督管理局（FDA）现代化法案2.0》，取消了研究性新药（IND）申请中强制进行动物测试的要求。

该法案明确授权使用OoC等非动物替代方法来支持药物申请，这鼓励制药行业在其药物发现项目中采用这些平台。

该立法特别将基于细胞的检测、微生理系统和计算机模型认定为安全性和有效性测试的可接受替代方案，标志着联邦监管政策的转折点。

参考文献

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