北京时间2020年11月28日凌晨，来自广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心科研团队联合北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）在胆道闭锁（biliary atresia，BA）的发病机制研究方面取得重大突破，相关研究成果以研究长文“Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia”（肝脏免疫表型分析揭示胆道闭锁的致病机制以及潜在的治疗靶点）为题在世界顶级医学杂志 Cell（细胞）在线发表，同时标志着中国小儿外科领域的研究首次在世界顶级医学杂志刊登。
广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授、温哲教授、夏慧敏教授以及北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）生命科学学院白凡教授为本文的共同通讯作者。广州市妇女儿童医疗中心王俊副研究员、徐艳慧博士、北京大学生物医学前沿创新中心陈章华博士生、广州市妇女儿童医疗中心外科的梁鉴坤博士、林泽峰博士以及临床数据中心梁会营主任为本文的共同第一作者。
该研究不仅提供了较为全面的导致BA患儿肝脏快速衰竭的免疫致病机制，同时还首次发现新生儿肝脏存在完整的B细胞再生功能，从而提出B细胞修饰疗法可以改善BA患儿的肝脏病理变化，该新发现对如何促进BA婴儿术前或术后肝免疫稳态提供了重要的理论依据，具有重要的临床转化价值。
胆道闭锁是导致黄疸的最严重的疾病。有数据显示，在我国儿童中的发病率约为 1/8000，与儿童期各种肿瘤发病率之和相当。发病年龄通常为出生后 1-3 个月，自然存活期一般不超过 1 岁。大部分患儿需要肝移植。广州市妇女儿童医疗中心肝胆外科主任温哲表示，胆道闭锁常表现为生后黄疸延迟消退，或消退后再次出现，并持续性加重；粪便颜色逐渐变浅至白陶土色，尿色加深至浓茶。目前没有很好的早期确诊的方法，导致延误治疗，影响预后。
在治疗方面，BA确诊后需要行肝门肠吻合术（葛西手术）疏通胆汁流；多数未行葛西术手术的患儿在一年内就会发展成终末期肝硬化和肝功能衰竭。虽然通过葛西手术能部分缓解症状，延缓病情进展，但仍有近一半的患儿术后1-2年内仍需进行肝移植手术以挽救生命，部分自肝生存患儿长期受累于反复胆管炎症、门静脉高压、食管静脉曲张性出血、肝性骨营养不良等症状，因此胆道闭锁也成为儿童肝脏移植的首要病因。随着葛西手术和肝移植的广泛开展及其成功率的提高，明显改善了胆道闭锁患儿的总体预后；但BA诊治缺少特异性药物治疗措施仍存在明显不足，改善胆道闭锁的总体疗效仍然任重道远。
研究团队对一万多份临床病例进行了回顾性分析，证实胆道闭锁患儿存在持续性肝损伤。研究团队对6例胆道闭锁患儿的肝活检组织，以及10例对照肝组织进行了单细胞测序，分析了胆道闭锁患儿肝脏中免疫细胞的亚型、转录组特征，并利用体外实验以及动物模型进行了功能实验，发现胆道闭锁患儿肝脏中存在严重的破坏性免疫应答增加和修复性免疫应答缺陷的现象。随后研究团队用利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）对B细胞进行清除性治疗（CD20+），使肝脏紊乱的免疫系统恢复到了健康状态。（短暂清除，2-3个月后B细胞恢复正常水平。）
该项研究让大家对发病机制有了新的认识，虽然该研究仍待随机双盲临床试验验证，但为葛西手术的术前或术后药物治疗提供了新的免疫干预策略及诊疗思路，对临床治疗工作具有指导意义。
广州市妇女儿童医疗中心专家提醒各位家长，黄疸一般在2周左右会自然消退，如果发现宝宝黄疸不退，出现反复，或发现宝宝大便呈现白色，要当心病理性黄疸，需及时到医院检查。
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