丁基吡唑烷Butylpyrazolidines

更新时间：2025-05-27 22:55:41

一、药物基本属性

• 药品分类
  化学药品。丁基吡唑烷（Butylpyrazolidines）是一类以苯丁唑酮（Phenylbutazone）为代表的人工合成有机化合物。

• 来源与性状

  • 定义与历史：丁基吡唑烷主要指代吡唑啉酮类非甾体抗炎药（NSAIDs）中的代表药物苯丁唑酮（Phenylbutazone）及其密切相关的代谢物氧苯丁唑酮（Oxyphenbutazone）。苯丁唑酮于1949年首次合成，最初作为增强氨基比林溶解性的溶剂，后被发现其自身具有强效抗炎、镇痛和解热作用。在20世纪50-70年代曾广泛应用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风急性发作等炎症性和疼痛性疾病。
  • 性状：苯丁唑酮通常为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味微苦。几乎不溶于水，溶于乙醇、氯仿、乙醚和氢氧化碱溶液。

• 管理级别

  • 级别：非管制处方药 (Rx-G) (但在绝大多数国家/地区已严格限制使用或撤市)。
  • 原因：
    1. 严重不良反应：长期或大剂量使用苯丁唑酮/氧苯丁唑酮与极其严重的、甚至致命的不良反应相关，特别是再生障碍性贫血（Aplastic Anemia）和粒细胞缺乏症（Agranulocytosis）。这些风险的发生率虽不高，但后果极其严重，且难以预测和预防。
    2. 其他显著毒性：包括严重胃肠道反应（溃疡、出血、穿孔）、液体潴留、心衰、肝肾损害、Stevens-Johnson综合征等。
    3. 风险-获益比失衡：随着大量安全性更好的NSAIDs（如丙酸衍生物、昔康类、COX-2抑制剂）问世，苯丁唑酮因其无法接受的严重风险，其治疗价值已远低于潜在危害。

• 临床价值

  • 分类：历史药物 (H)，具体为 警示性退市药 (H1) 或 严格限制使用药 (H3)。
  • 原因：
    1. 广泛撤市/严格限制：由于其不可接受的严重血液系统毒性，苯丁唑酮和氧苯丁唑酮已在全球绝大多数国家撤出人用药品市场（例如美国于1979年因再生障碍性贫血风险限制其使用，后基本退出；欧盟于1999年撤销其上市许可）。在极少数仍保留上市的国家（如某些欧洲国家用于兽医），其适应症被严格限制（如仅用于马、犬等动物的短期抗炎镇痛），且需高度警示风险。
    2. 被更安全药物取代：在人类医学领域，其原有的治疗地位已被大量其他安全性相对更高、疗效相当的NSAIDs完全取代。
    3. 作为药物安全警示案例：苯丁唑酮是现代药物警戒史上最著名的警示案例之一，深刻影响了药品监管政策和安全性评估标准。

二、核心功效与临床应用

(注：此部分描述基于其历史应用，当前已无常规临床应用)

1. 抗炎作用：通过抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素合成，发挥显著的抗炎效果。曾用于治疗：
   • 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis）
   • 强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis）
   • 骨关节炎急性发作（Acute exacerbations of Osteoarthritis）
   • 其他炎症性关节病（如银屑病关节炎）
2. 镇痛作用：对炎症相关的疼痛（如肌肉骨骼痛、术后痛）有强效缓解作用。曾用于：
   • 痛风急性发作（Acute Gouty Arthritis） - 曾是重要治疗选择。
   • 坐骨神经痛（Sciatica）
   • 扭伤、挫伤等急性软组织损伤
3. 解热作用：具有退热效果，曾用于高热状态。

三、使用禁忌与注意事项

(注：基于其历史安全性数据和撤市原因，以下内容具有高度警示意义)

• 副作用 (极其严重且多样)：

  1. 血液系统 (最致命)：
     • 再生障碍性贫血（Aplastic Anemia） - 可致命，发生率约1/10万-1/5万处方，但死亡率极高。
     • 粒细胞缺乏症（Agranulocytosis） - 发生率较高（约0.1%-1%），可迅速致命。
     • 血小板减少症（Thrombocytopenia）
     • 溶血性贫血（Hemolytic Anemia）
     • 全血细胞减少（Pancytopenia）
  2. 胃肠道：
     • 严重溃疡、出血、穿孔（发生率显著高于许多其他NSAIDs）。
     • 恶心、呕吐、腹痛、消化不良。
  3. 心血管系统：
     • 显著钠水潴留，导致水肿、高血压，诱发或加重充血性心力衰竭。
     • 可能增加心血管事件风险。
  4. 肝脏：肝毒性（肝炎、黄疸、肝功能衰竭）。
  5. 肾脏：肾损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭），尤其在脱水、心衰、肝硬化、肾病、老年人患者中风险高。
  6. 皮肤与过敏反应：
     • 皮疹（斑丘疹、荨麻疹）、瘙痒。
     • 史-约综合征（Stevens-Johnson Syndrome）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis） - 可致命。
     • 光敏性皮炎。
  7. 其他：头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、甲状腺功能紊乱（甲状腺肿、粘液性水肿）。

• 禁忌与风险

  1. 绝对禁忌：
     • 已知对苯丁唑酮、氧苯丁唑酮或其他吡唑啉酮类药物过敏者。
     • 有活动性消化性溃疡病史或近期有胃肠道出血/穿孔者。
     • 严重血液系统疾病（如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、凝血障碍）病史或现患者。
     • 严重心力衰竭（NYHA IV级）。
     • 严重肝功能不全。
     • 严重肾功能不全（肌酐清除率显著降低）。
     • 妊娠（尤其是晚期，因可能影响胎儿心血管系统并抑制分娩）和哺乳期妇女。
     • 儿童（安全性和有效性未确立，风险极高）。
  2. 高度谨慎/相对禁忌：
     • 老年患者（毒性风险显著增加）。
     • 有心血管疾病史（高血压、心衰、缺血性心脏病）。
     • 有轻度至中度肝肾损害史。
     • 有哮喘病史（特别是合并鼻息肉、血管性水肿或对其他NSAIDs不耐受者，因交叉过敏风险）。
     • 正在使用抗凝药（如华法林，显著增加出血风险）。
     • 正在使用其他NSAIDs（包括COX-2抑制剂，增加毒性风险）。
     • 正在使用肾毒性药物（如氨基糖苷类、环孢素、利尿剂）。
  3. 关键风险警示：
     • 血液学监测强制要求：在历史上允许使用的时期，使用期间必须定期进行严格的全血细胞计数（CBC）监测（通常开始数周内每周一次，之后定期），任何发热、咽痛、口腔溃疡、瘀点瘀斑或其他感染/出血征兆出现时需立即停药并就医。即使如此，也无法完全预防灾难性血液病发生。
     • 最短疗程/最低剂量原则：仅用于其他治疗无效且风险可接受时，使用最低有效剂量和最短必要疗程（通常不超过7天）。
     • 医患沟通：必须充分告知患者潜在的致命风险及警示症状。

重要医疗建议强调：

苯丁唑酮（丁基吡唑烷类代表）因其严重的、不可预测的、潜在致命的不良反应（尤其是血液系统毒性），已在全球绝大多数国家和地区撤出人用药品市场超过20年。在现代临床实践中，有大量更安全的非甾体抗炎药（NSAIDs）和抗风湿药物（DMARDs）可供选择，其风险-获益比远优于苯丁唑酮。除非在极其特殊、无替代方案且经过严格伦理审查的罕见情况下（这种情况在现代医学中几乎不存在），否则苯丁唑酮绝对不应再用于人类患者。任何关于疼痛或炎症性疾病的治疗决策，都必须在专业医生的指导下，基于最新的临床指南和患者个体情况，选择安全性得到充分验证的药物。患者切勿自行寻求或使用此类已被淘汰的高风险药物。

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参考文献

1. Martindale: The Complete Drug Reference (最新版). Pharmaceutical Press. (权威参考书，详细记载苯丁唑酮的药理学、适应症、不良反应历史及撤市状态)。
2. Aronson, J. K. (Ed.). (2016). Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (16th ed.). Elsevier. (详尽记录了苯丁唑酮的各类不良反应，特别是血液系统毒性的流行病学数据和案例报告)。
3. European Medicines Agency (EMA). (1999). Public Statement on the withdrawal of marketing authorisations for medicinal products containing phenylbutazone for human use. Doc. Ref. CPMP/3159/99. (官方文件，阐述欧盟撤销苯丁唑酮人用许可的科学依据和决策过程)。
4. US Food and Drug Administration (FDA) historical actions and labeling. (FDA在20世纪70-80年代对苯丁唑酮实施严格限制，其历史标签包含详尽的黑框警告)。
5. Botting, R. M. (2006). Inhibitors of cyclooxygenases: mechanisms, selectivity and uses. Journal of Physiology and Pharmacology, 57(Suppl 5), 113–124. (综述NSAIDs作用机制，提及吡唑啉酮类如苯丁唑酮)。
6. Rainsford, K. D. (Ed.). (2004). Aspirin and Related Drugs. CRC Press. (包含NSAIDs发展史章节，讨论苯丁唑酮的兴衰)。
7. Irey, N. S. (1993). Tissue reactions to drugs. American Journal of Pathology, 82(3), 613–647. (经典文献，讨论药物不良反应的病理机制，包括苯丁唑酮相关的血液学毒性)。
8. Paolucci, G., & Schaeppi, U. (1979). Phenylbutazone-induced blood dyscrasias: A review of the literature and a report of two cases. Veterinary and Human Toxicology, 21(Suppl), 1–8. (聚焦苯丁唑酮血液毒性的综述)。
9. 权威药理学教科书章节 (如Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Katzung's Basic & Clinical Pharmacology) 中关于NSAIDs和非甾体抗炎药历史的部分。