历史上，皮肤病学诊断的金标准一直是组织病理学检查，即在显微镜下观察组织和细胞。为此从患者身上提取的组织样本（如来自病变或痣的样本）称为活检。这是临床医生每天都会进行的标准程序，但人工智能（AI）和机器学习的新进展可能通过在图像分析中结合多种上下文数据来颠覆这一过程。
不同区域的黑色素瘤活检在显微镜下的图像。图片来自iStock.com/jxfzsy.
目前的工作流程中，实验室通常在一周内收到组织病理学结果。严格的标本标签、处理和交付是必需的。这些结果通常会导致对病变进行其他测试，例如免疫组化，其中连接荧光染料的抗体用于检测标本中的特定标记物。免疫组化通常与苏木精和伊红（H&E）染色联合使用，这是一种常用的识别细胞模式和结构的技术。研究人员相信，AI可以通过非侵入性方式绘制诊断平行线，并更有效地针对患有皮肤癌或其他疾病的患者。这种区分越来越重要。根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构的数据，皮肤癌是全球诊断最多的癌症之一。仅在2020年，全球就有约325,000例黑色素瘤（起源于色素细胞）病例被诊断出来，其中57,000例导致死亡。
AI和机器学习技术通常分为几类：卷积神经网络，用于在图像中寻找模式；递归神经网络，用于处理序列数据；生成对抗网络（GANs），使用多个网络验证数据集的有效性；长短时记忆模型，学习递归神经网络中的顺序依赖性；以及结合各种元素的混合系统。这些技术已用于工业和制造目的，但它们被视为医学中的潜在强大力量。
专门的AI训练
在加州大学洛杉矶分校（UCLA），Aydogan Ozcan的实验室一直在努力虚拟地执行染色过程，强调一致性并从越来越多的组织图像中汲取信息。“活检后进行H&E染色是诊断学家用于各种条件的金标准。”Ozcan说，他是UCLA的校长教授。“这就是为什么更快、更一致且无需化学物质的虚拟H&E非常重要。”他指出，虚拟染色可以模拟免疫组化染色和其他染色，从同一组织中衍生出多重染色信息。在多次实验中，团队使用H&E染色（最常用的诊断染色方法之一）来训练一个GAN。在GAN中，两个深度神经网络被使用。一个生成新数据，另一个则判断其有效性。GAN能够快速从未染色的样本中生成合成的H&E图像，模仿相同组织的化学染色版本。
Ozcan表示，专家们被邀请查看虚拟染色图像，他们的反馈非常积极。该实验室在皮肤成像方面的工作主要集中在通过反射共焦显微镜创建的图像的虚拟染色上，借助手持式和台式VivaScope系统。反射共焦显微镜已获FDA批准用于皮肤病学。然而，传统上，该技术的一个显著限制是其图像为灰度格式，这并不是诊断学家通常接受培训评估的格式。借助虚拟染色，可以通过完整的皮肤中的图像堆栈建立对比度，为皮肤病理学家提供他们习惯的无活检图像。虚拟染色不仅对皮肤诊断有影响，还具有实时手术指导的固有优势。Ozcan指出了冷冻切片的过程，即将提取的组织样本在低温恒温器中冷冻、染色并用显微镜检查。“在手术操作中，冷冻切片是首选，因为它非常快；然而，它显示的是扭曲的图像。”Ozcan说。“这就是为什么标准的H&E耗时更长但产生更好的图像。使用AI的虚拟染色可以在同一组织图上创建H&E加上许多其他染色，多路复用，这可能是虚拟组织染色最重要的优势之一——即在同一组织图上多路复用的虚拟染色面板，无需任何化学标签或染色程序，这些程序通常会对组织造成破坏。虚拟染色保留了有价值的组织样本，消除了从同一患者进行二次活检的需要。”
广泛收集数据
随着这些技术的成熟，许多临床医生注意到，尤其是在皮肤病学领域，AI的质量与其训练所收集的图像多样性成正比。在今年早些时候发表的一篇数据集描述文章中，以纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）为中心的小组讲述了从世界各地的不同皮肤病中心收集超过400,000张独特皮肤病变图像的过程，这些图像被编入“3D全身摄影数据集中的皮肤病变图像裁剪”数据集。参与国际皮肤影像合作Kaggle的机构包括纽约的MSKCC；西班牙巴塞罗那的医院诊所；澳大利亚布里斯班的昆士兰大学；澳大利亚墨尔本的莫纳什大学阿尔弗雷德医院；澳大利亚西考特的FNQH凯恩斯；维也纳医科大学；希腊雅典的雅典大学；澳大利亚悉尼的黑色素瘤研究所；以及瑞士巴塞尔的巴塞尔大学医院。这些图像是从由Vectra WB360成像系统生成的3D全身照片中裁剪出来的，每张病变>2.5毫米直径或由医生在临床检查中手动标记的15×15毫米视野中心区域。数据集描述作者或挑战组织者表示，大多数现有的皮肤病变数据集都是为了特定的临床目的或短期监测而预先选择的，这限制了AI的能力，使其只能用于特定训练的解释。他们认为，皮肤病变数据集的目的是提供一种分诊工具，以确定谁需要首先就诊于皮肤科医生，并防止不必要的活检。结果通过病理报告审查确认。
MSKCC的高级数据分析师Nicholas Kurtansky表示，此前可用的大多数数据点都是在研究机构中组装的，可能排除了大量人口。“许多皮肤状况，包括癌前病变，都在当地皮肤科办公室或二级医疗机构处理，而不是癌症中心。”他说。“从这些中心收集数据（如果可用的话）非常具有挑战性；因此，这部分人口不幸被排除或忽视。同样，大型机构的三级护理访问仅限于某些社会经济群体，再次导致缺乏多样性。AI工具应充分训练所有可能遇到的患者和疾病亚群。”
MSKCC的助理实验室成员Kivanc Kose也参与了皮肤病变图像文章的编写，他表示，长期目标是建立可解释性和标准化的算法模型。虽然神经网络在发现样本之间的相关性方面效率很高，但它们也可以作为一个“黑箱”，在不相关或不重要的特征之间建立联系以改善感知结果。他说，告知算法的数据必须定期更新，并由研究社区仔细审查以消除任何固有的偏见。“如果模型学会了从训练数据集中不可推广的虚假特征（如相机属性，或皮肤上的笔或纸标记）中提取信号，那么它在不同设置中的广泛应用将不可靠。”他说。“随着更大数量的多样化数据（通常是未标记的）和新的AI模型训练技术（如基于自监督学习的预训练）的可用性，研究人员开始能够训练能够识别和减轻数据中偏差和虚假相关性的模型。这使得开发更具通用性的模型成为可能，这些模型被称为基础模型，能够适应超出其训练范围的各种任务。”
AI在现实世界中的应用
Autoderm是一家位于加利福尼亚的公司，研究了使用机器学习区分皮肤病变的实用性。该公司的AI模型基于深度学习和计算机视觉中常用的三种神经网络。应用程序编程接口允许将其集成到公司现有的数据收集方法中。在最近的一项研究中，Autoderm系统评估了2021年在西班牙加泰罗尼亚及其周边设施通过智能手机拍摄的100张皮肤病变图像（图1和图2）。它建立了与病变相关的五种最可能的皮肤状况排名。具体患者和环境的选择是为了确定该系统在初级保健医生中的可行性，而不仅仅是皮肤科医生。中央加泰罗尼亚初级保健创新和研究单位负责人Josep Vidal-Alaball表示，这些临床医生通常会将他们的皮肤镜连接到智能手机上，作为其正常协议的一部分进行远程医疗转诊。
图1. 安娜·埃斯卡拉-贝萨（Anna EscalÃ(C)-Besa）是一名来自加泰罗尼亚卫生研究所的临床医生，她正在用皮肤镜检查患者的皮肤。图片来自加泰罗尼亚卫生研究所。
图2. 安娜·埃斯卡拉-贝萨通过将信息输入AI驱动的Autoderm系统来分析病变信息。图片来自加泰罗尼亚卫生研究所。
“在这项研究中，全科医生首先评估了患者的皮肤病变。然后，使用智能手机拍摄病变图像并输入AI系统进行分析。”Vidal-Alaball说。“医生和AI系统都试图诊断病变。最后，由皮肤科医生确认诊断，这是金标准。”他承认，机器学习模型的整体准确性低于受过训练的临床医生。然而，虽然该研究中的模型区分了44种类型的病变，但算法最近已被调整以包括更多类型。研究还发现，92%的临床医生认为该系统是一个有用的工具，60%的人表示它有助于最终诊断。“我们在2021年至2022年进行这项研究时，只有少数研究是在真实世界的初级保健临床环境中进行的。”Vidal-Alaball说。“大多数像我们使用的AI机制主要应用于学术和研究场景以及医院环境，而不是日常初级保健实践。”进一步将这些AI模型引入实际应用的步骤包括多中心研究、成功整合到医疗专业人员的日常工作中、监管考虑以及使用多样化的数据集。
手持设备中的AI
在欧洲，AI辅助诊断黑色素瘤（最致命的皮肤癌）的潜力正在增加。今年早些时候，瑞典公司AI Medical Technology宣布了一轮成功的桥接融资，该公司开发了Dermalyser，这是一种用于临床支持的移动应用程序。该应用程序可以与安装在智能手机摄像头前的皮肤镜一起使用。当拍摄患者的皮肤病变图像时，AI会分析其内容（图3）。
图3. Dermalyser使用连接到皮肤镜的智能手机检测潜在的黑色素瘤。图片来自AI Medical Technology。
“我开始联系全科医生、皮肤科医生和其他AI公司，他们说这里有很大的潜力。”AI Medical Technology的首席执行官Christoffer Ekström说。他表示，移动应用程序旨在融入临床医生的正常工作流程。分析基于关键绩效指标，将结果与嵌入AI算法的具体细节对齐。结果可以告知临床医生是否需要切除病变，并与医疗专业人员已经接受培训的设备集成。今年早些时候发表的一项研究概述了瑞典36家初级保健中心的合作，以确定Dermalyser诊断黑色素瘤的可行性。患者病变通过连接到皮肤镜的智能手机拍摄，同时样本也进行传统的实验室检查。总共检查了253个皮肤病变，其中21个被证明是黑色素瘤。结果以接收者操作特征曲线下的面积表示，该曲线展示了特定分类的正例和负例之间的差异。接收者操作特征曲线下面积为0.96，显示出巨大的诊断潜力（1被认为是完美性能）。
Ekström承认，尽管临床验证已得到证实，但仍需检查更大的人群。进一步的研究将针对黑色素瘤的厚度。为了清除监管障碍，他正在与欧洲和美国的机构合作，将AI功能引入临床环境。他表示，AI Medical Technology正在与全球合作伙伴合作，扩大其商业影响力。
前端和后端的AI
在皮肤病学中，病变必须与整体皮肤组成相关联。这是“智能全身扫描仪早期检测黑色素瘤项目”的目标，该项目由欧洲的几个机构组成，旨在开发一个AI诊断平台，监测病变的变化。突变通过多个高分辨率摄像机捕捉，这些摄像机配备了液态镜头，由浸没在液体中的膜组成（图4）。AI平台将这些数据与医疗记录、基因组数据和其他资源集成，以分析身体上的每个痣。
图4. 为“智能全身扫描仪早期检测黑色素瘤项目”构建的摄像模块。图片来自Ansys。
这些摄像机由ETH Zürich的衍生公司Optotune生产，并使用Ansys工程仿真软件Zemax OpticStudio设计，在生产前测量了多种变量对镜头的影响。为“智能全身扫描仪早期检测黑色素瘤项目”创建的多功能镜头表明，AI不仅在数据收集和分析阶段有价值，还在光学系统的设 计中捕获该信息。虽然他没有直接参与欧洲项目，但Ansys的研发工程师David Vega表示，他经常看到新的AI应用旨在将各种要求纳入生物医学成像系统的 设计中。在某些情况下，这不仅涉及液态镜头，还涉及金属透镜，这些透镜<1毫米，工作在特定波长。金属透镜仍然难以使用经典光学设计技术设计，因此，使用AI进行光学设计在这一领域得到了广泛探索。在皮肤癌的情况下，如果仅存在于患者的皮下组织中，可以在系统设计期间建模不同的皮肤类型。还可以建模流体如何影响或扭曲图像。“正确建模多物理场可以防止由于未考虑的物理现象导致成像系统失效，使其更加坚固可靠。”他说。对于“智能全身扫描仪项目”，Optotune的联合创始人兼业务发展副总裁Mark Ventura表示，液态镜头（如图5所示）允许快速对焦，类似于眼睛的功能，与倾斜镜结合使用，可以进行全身扫描，具有多种光程长度和增强的视场。
图5. 具有热补偿的液态镜头示例。图片来自Optotune。
“最终目标是获得患者皮肤的最佳图像。”Ventura说。“诊断的阈值通常约为20 µm。传统上，手持相机用于获取插入手动AI的病变图像，但在这种情况下，我们不仅仅想要特定区域的图像；我们希望扫描整个身体。”他表示，该项目部分受到预防医学趋势的推动；未来，这些扫描可能会在患者40岁时开始。这些检查可以在关注患者整体健康的治疗中心进行，这类中心在瑞典等国家越来越常见。
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