出生前开始的白血病更具侵袭性
一项研究表明，相同的白血病致病基因突变若在出生前首次出现，可能导致更为严重的疾病进程。
西奈山伊坎医学院的研究团队揭示了为何携带相同白血病致病基因突变的儿童会呈现截然不同的疾病结局：关键在于该突变在发育过程中的发生时间。这项由肿瘤科学与儿科学助理教授埃文·瓦根布拉斯特博士领导的研究本周发表于《癌症发现》期刊。研究显示，出生前开始的白血病通常更具侵袭性、生长速度更快且更难治疗，这为儿童白血病的精准医学增添了关键维度。
瓦根布拉斯特博士及其团队旨在解答正常造血干细胞如何癌变的核心问题。他们采用前沿的CRISPR/Cas9基因编辑技术，在人类原代造血干细胞中模拟急性髓系白血病（最凶险的血癌类型之一）的不同发育阶段。
研究团队利用CRISPR技术，将NUP98::NSD1融合癌蛋白（由两个基因异常融合产生的促癌蛋白）导入来自不同发育阶段的人类造血干细胞，涵盖产前、产后、青春期及成年期。这一方法创建了首个可追踪相同突变在生命不同时期如何差异化表现的人源化实验模型。
研究结果令人瞩目：产前发育阶段产生的干细胞极易转化为白血病，形成高度侵袭性且更原始的白血病类型；而产后产生的干细胞则逐渐抵抗癌变转化，需要额外突变才能癌化。产前起源的白血病干细胞（即在出生前异常形成的造血干细胞，可引发特定儿童白血病）表现出更强的静止状态（休眠性），并高度依赖癌症特异性能量来源，而这些特征在后期起源的白血病中并不存在。尽管这些产前白血病干细胞处于休眠状态，但这种特性使其难以被标准治疗清除，解释了为何基因完全相同的产前起源白血病更具侵袭性。
通过分析模型中的单细胞基因表达数据，研究人员识别出可预测儿童白血病是否始于出生前的产前基因特征。在患者中，该特征与显著更差的临床结局高度相关。
"这项研究表明，年龄在细胞层面至关重要，"瓦根布拉斯特博士指出，"相同突变的行为因发生时间而异。理解这一点为我们提供了新方法，可识别最高风险患者并制定超越标准基因分类的精准疗法。"
团队针对最具侵袭性的白血病干细胞测试了疗法，发现这些细胞对美国食品药品监督管理局批准的临床用药维奈托克（venetoclax）特别敏感。维奈托克联合标准化疗等方案在实验模型中显著降低了疾病侵袭性。
"这些发现为临床医生提供了机制支持，建议在NUP98重排的急性髓系白血病患者（尤其是疾病可能始于出生前的年轻患者）中使用维奈托克组合疗法，"瓦根布拉斯特博士表示。
了解白血病起始时间可帮助医生更早选择有效疗法，减少试错过程并预防后续耐药与复发。从概念上，该研究改变了科学家对儿童癌症的理解：首次突变的发育时机绝非次要细节，它从根本上塑造了疾病生物学特性、治疗抵抗性及复发风险。
该研究为开发识别产前起源白血病的新型诊断工具、精准靶向脆弱白血病干细胞的维奈托克联合疗法，以及将发育时机纳入风险评估的临床试验开辟了道路。下一步，团队计划开发更直接靶向产前起源白血病特有代谢程序的疗法，目标是在保护健康造血干细胞的同时选择性清除白血病干细胞。
本研究由弗雷德·哈钦森癌症中心、费城儿童医院和辛辛那提儿童医院合作完成，获得美国国立卫生研究院及私人基金会资助。
参考文献： Wang K, Saniei S, Poddar N 等. 发育时机决定儿科白血病的致癌潜能、谱系层级及治疗响应. 癌症发现. 2025:OF1-OF30. doi: 10.1158/2159-8290.CD-25-0556
【全文结束】
