癌症恶病质、肠道微生物组与免疫疗法：肿瘤学中的交汇轴线 - 硒与微生态

关键要点：

肠道微生物是系统性免疫和抗肿瘤监视的核心调节者。
微生物可能驱动癌症相关恶病质(CAC)并损害免疫疗法反应。
靶向微生物代表了一种统一的治疗策略，可改善肿瘤学结局。

免疫疗法的出现已经改变了肿瘤学的治疗格局。通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等抑制性通路，免疫检查点抑制剂(ICIs)释放了细胞毒性T细胞的"刹车"，恢复了抗肿瘤免疫活性。尽管这些疗法具有突破性影响，但其中一些疗法在患者中未能引发反应。肿瘤内在特征部分解释了这种变异性，而与宿主相关的因素也正被认识为ICI成功的关键决定因素。

在这些因素中，肠道微生物组已经出现并日益被视为免疫功能和ICI效力的有力调节者。然而，它对肿瘤学结局的影响超出了治疗反应性；越来越多的证据发现微生物是CAC病理发生的重要调节者。这些发现提出了一个关键问题：CAC和ICI抵抗是晚期癌症中共存的独立现象，还是它们共享一个共同的生物学决定因素？越来越多的证据表明，微生物可能代表这一统一因素。

微生物作为免疫-代谢调节者

微生物通过与宿主的持续分子对话塑造系统性免疫；来自细菌发酵膳食纤维和蛋白质的短链脂肪酸(SCFAs)是这种对话中的关键中间体。SCFAs维持肠道屏障完整性，调节炎症通路，并调节T细胞分化和功能。

越来越多的证据发现，CAC患者的SCFA产生菌减少。这种减少与肠道通透性增加和脂多糖及其他内毒素的转位相关，这些内毒素催化了炎症状态——CAC的标志。除了炎症外，SCFAs通过促进蛋白质合成和抑制自噬来影响骨骼肌代谢，从而抵消CAC中存在的分解代谢状态。

引人注目的是，与SCFA产生和代谢平衡相关的相同微生物组特征也被发现可改善对ICIs的反应。疾病对免疫疗法有反应的患者始终拥有丰富抗炎和免疫刺激通路的微生物组特征，而疾病无反应的患者则表现出不利的微生物组特征，这些特征与树突状细胞激活受损、巨噬细胞极化不稳定以及CD8⁺ T细胞功能降低相关。

综上所述，这些观察结果支持这样一个概念框架：不利的微生物既驱动系统性炎症又导致免疫无能。在此模型中，CAC和ICI抵抗是微生物驱动的免疫功能障碍的趋同表现。

临床意义：从生物标志物到治疗调节

微生物组特征和微生物代谢物正在成为CAC和ICI反应性的预测性生物标志物。这种双重预测能力强化了共享生物学轴线的概念。

在治疗上，粪便微生物移植(FMT)提供了修改微生物可以恢复抗肿瘤免疫的概念验证。对疾病对ICIs无反应的患者的临床试验表明，FMT可以诱导有利的微生物组转变，增强CD8⁺ T细胞浸润，并减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞群。重要的是，这些干预措施不仅改善治疗反应，还促进理论上可以减轻CAC进展的抗炎微生物生态系统。

除了FMT外，细菌群落正在被探索以重建功能性微生物生态系统，而不是引入孤立的物种。整合微生物组、代谢组、免疫分析和恶病质表型的多"组学"方法正在重新定义我们如何概念化宿主–肿瘤相互作用。

迈向以微生物为中心的肿瘤学范式

尽管现代肿瘤学一直专注于肿瘤中心疗法，但证据越来越多地支持向整合宿主生物学的转变。微生物位于免疫、代谢和炎症的交叉点——正是决定CAC发展和免疫疗法效果的领域。

我们不应将CAC视为终末代谢后果，将ICI失败视为孤立的免疫学限制，而应考虑两者都可能是微生物组失调的可调节结果。如果微生物确实是免疫系统的主调节器，那么它们的调节可能同时增强抗肿瘤免疫和减轻CAC。

尽管微生物组为基础的干预措施尚未成为标准治疗，但国际合作和先进的多"组学"技术正在加速这一领域。目标不再是识别特定细菌，而是定义和设计能够维持抗肿瘤免疫反应同时保持代谢完整性的弹性微生物组特征。

理解微生物作为恶病质和ICI抵抗之间的共同分母揭示了一个变革性的视角：癌症结局可能在很大程度上取决于恢复与宿主的生态平衡，而不仅仅是靶向肿瘤本身。

参考文献：

Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, 等. CTLA-4阻断抗癌免疫疗法依赖于肠道微生物组。Science. 2015;350(6264):1079-1084。
Sivan A, Corrales L, Hubert N, 等. 共生双歧杆菌促进抗肿瘤免疫并促进抗PD-L1疗效。Science. 2015;350(6264):1084-1089。
Ardis CK, Bui TPN, Nieuwdorp M. 癌症恶病质中的肠道微生物组：研究与治疗的新前沿。Genes Nutr. 2025;20(1):28。
Kalkan AE, BinMowyna MN, Raposo A, 等. 超越肠道：通过肠道健康和菌群失调相关疾病揭示丁酸盐的全球健康影响：叙述性综述。Nutrients. 2025;17(8):1305。
Liu H, Cheng Y, Tan S, 等. 多组学整合揭示胃癌恶病质患者肠道微生物组和短链脂肪酸谱及其临床意义。World J Microbiol Biotechnol. 2025;41(10):385。
Ni Y, Lohinai Z, Heshiki Y, 等. 与肺癌患者恶病质相关的肠道微生物组独特组成和代谢功能。ISME J. 2021;15(11):3207-3220。
Wu J, Zhang R, Yin Z, 等. 肠道微生物组驱动的代谢改变揭示了胃癌化疗诱导的恶病质的独特致病性。Pharmacol Res. 2024;209:107476。
Liu C, Wong PY, Wang Q, 等. 短链脂肪酸通过激活骨骼肌减少症小鼠的mTOR信号通路增强肌肉质量和功能。J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024;15(6):2387-2401。
Roy S, Alizadeh Bahmani AH, Davids M, Herrema H, Nieuwdorp M. 调节肠-肌轴：增加产生SCFA的肠道微生物组共生菌并减少内毒素产生以减轻癌症恶病质。Microorganisms. 2025;13(6):1356。
Hakozaki T, Nolin-Lapalme A, Kogawa M, 等. 接受免疫疗法的晚期非小细胞肺癌患者的癌症恶病质：一项探索性肠道微生物组分析的观察性研究。Cancers (Basel). 2022;14(21):5405。
Elkrief A, Pidgeon R, Maleki Vareki S, Messaoudene M, Castagner B, Routy B. 将肠道微生物组作为癌症免疫疗法的靶点：药物开发的机遇与挑战。Nat Rev Drug Discov. 2025;24(9):685-704。
Rounis K, Makrakis D, Tsigkas AP, 等. 接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的转移性非小细胞肺癌患者的癌症恶病质综合征和临床结局：一项前瞻性观察性研究的结果。Transl Lung Cancer Res. 2021;10(8):3538-3549。
Madev C, Busquets S, Donisi C, 等. 癌症相关恶病质及相关营养状态、炎症状态和肌肉质量变化对晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法疗效和生存的影响。Cancers (Basel). 2023;15(4):1076。
Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, 等. 肠道微生物组调节黑色素瘤患者对抗PD-1免疫疗法的反应。Science. 2018;359(6371):97-103。
McCulloch JA, Davar D, Rodrigues RR, 等. 接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物组特征与临床反应和免疫相关不良事件。Nat Med. 2022;28(3):545-556。
Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, 等. 粪便微生物移植促进免疫疗法难治性黑色素瘤患者的反应。Science. 2021;371(6529):602-609。
Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, 等. 粪便微生物移植克服了黑色素瘤患者对抗PD-1疗法的抵抗。Science. 2021;371(6529):595-602。
Porcari S, Ciccarese C, Heidrich V, 等. 转移性肾细胞癌中粪便微生物移植联合派姆单抗和阿昔替尼：随机2期TACITO试验。Nat Med. 2026年1月28日在线发表。
Liu H, Xi Q, Tan S, 等. 肠道微生物组产生的代谢物丁酸通过调节肠道屏障功能和巨噬细胞极化抑制恶病质相关的骨骼肌萎缩。Int Immunopharmacol. 2023;124(Pt B):111001。
Li L, Lian P, Dong W, 等. 恢复肠道Muribaculum intestinale产生的丁酸减轻癌症恶病质中的骨骼肌丢失。J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2025;16(6):e70140。
Dizman N, Meza L, Bergerot P, 等. 转移性肾细胞癌中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加或不加活菌补充：一项随机1期试验。Nat Med. 2022;28(4):704-712。
Ebrahimi H, Dizman N, Meza L, 等. 转移性肾细胞癌中卡博替尼和纳武利尤单抗加或不加活菌补充：一项随机1期试验。Nat Med. 2024;30(9):2576-2585。
Simpson RC, Shanahan ER, Scolyer RA, Long GV. 朝向调节肠道微生物组以增强免疫检查点抑制剂的疗效。Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(10):697-715。