考虑两个看似无关的医学谜题。第一：每天，我们的身体会产生数千亿个新细胞，其中许多发生了突变。如果癌症源于细胞突变，为什么我们不是一直患病？第二：像狼疮和多发性硬化症这样的严重自身免疫疾病常常毫无征兆地发作。没有人知道是什么触发了它们。冷泉港实验室（CSHL）发表在《自然》杂志上的一项新研究表明，这两个谜题可能直接相关。该研究揭示，我们的免疫系统预先配备了既能对抗肿瘤又能攻击大脑的抗体。
“自身免疫疾病患者常常经历突然发作，”领导这项研究的CSHL近期博士毕业生Sam Kleeman说，“这可能源于你从未知晓的癌症。”
Kleeman的团队聚焦于抗NMDA受体脑炎（ANRE），这是一种由Susannah Cahalan的《纽约时报》畅销书《大脑着火》而广为人知的致残性自身免疫性脑病。在ANRE中，免疫系统攻击大脑中称为NMDA受体的蛋白质，导致精神病、失眠和癫痫发作。许多患有这种疾病的患者被发现有一个肿瘤，该肿瘤在大脑外产生相同的NMDA受体。
利用乳腺癌小鼠模型，该团队追踪了从出生时存在的抗体前体，到它们在肿瘤内进化成强效杀癌分子的过程。产生最强抗体反应的小鼠，其肿瘤会自发缩小。然而，当这些相同的抗体被注入健康小鼠的大脑时，它们引发了癫痫发作和体温升高，与ANRE患者的经历相符。
CSHL分子神经科学教授Hiro Furukawa取得了一项关键突破。他使用一种称为冷冻电镜的方法，发现一些抗体激活了NMDA受体，而另一些则抑制了它们。“这意味着针对肿瘤的相同免疫反应可以产生对大脑具有完全相反作用的抗体，”Furukawa解释道。“了解哪些抗体有害、哪些具有保护性，最终可能帮助我们开发出既能保留免疫系统抗癌能力又能防止神经系统损伤的治疗方法。”
基于这一目标，团队将目光转向临床。研究人员与Northwell Health合作，发现NMDA受体蛋白通常由三阴性乳腺癌患者的肿瘤产生，这种疾病对激素疗法和其他常见治疗具有抵抗力。在这些患者中，约15%的人形成了靶向NMDA受体的抗体。值得注意的是，这些患者的临床结果往往更好，表明他们的免疫系统正在积极对抗癌症。
“有了这些知识，我们现在可以开始精心设计基于抗体的药物，未来有望用于治疗三阴性乳腺癌患者，”CSHL副教授Tobias Janowitz说，他与Furukawa共同指导了这项研究。“我们的研究表明，尽管癌症仍然令人费解，但考虑全身对该疾病的反应可能有助于我们解开困扰科学家数十年的生物医学谜团。”
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