先天性心脏病患者的心肾生物标志物与脑血管风险

摘要

背景/目的：与普通人群相比，成人先天性心脏病患者发生缺血性中风的风险显著更高。循环生物标志物如N末端前B型利钠肽、高敏C反应蛋白和微量白蛋白尿已被证实与先天性心脏病的不良心血管结局相关，但其在预测脑血管事件中的作用仍不确定。方法：前瞻性队列研究，纳入2017年至2022年间在一家三级中心随访的372名成人先天性心脏病患者[中位年龄34岁（四分位距23-42岁）；57.8%为男性]。基线评估包括人口学特征、先天性心脏病解剖复杂性、心血管危险因素、N末端前B型利钠肽、高敏C反应蛋白、血脂谱和24小时尿白蛋白排泄量。主要终点是中位随访6.3年（四分位距3.9-8.3年）期间发生的缺血性中风。使用单变量Cox比例风险模型确定中风的预测因素。结果：随访期间，13名患者（3.5%）发生缺血性中风。中风患者年龄显著更大[51（46-64）岁 vs. 30（23-40）岁；p < 0.001]，血脂异常患病率更高（61.5% vs. 15.0%；p < 0.001）。中风患者的N末端前B型利钠肽水平显著更高[369（218-604） vs. 64（21-172） pg/mL；p < 0.001]。两组之间在肾功能参数、高敏C反应蛋白、促甲状腺激素或尿白蛋白排泄率方面未观察到显著差异。在Cox分析中，年龄较大和血脂异常是中风最强的预测因素（p < 0.001）。动脉高血压、糖尿病和较高的N末端前B型利钠肽水平也与中风风险增加相关（p < 0.05），而先天性心脏病解剖复杂性、纽约心脏协会功能分级和紫绀则无关。结论：在成人先天性心脏病患者中，缺血性中风主要与传统的 Cardiovascular 危险因素和N末端前B型利钠肽水平升高相关，而非疾病的解剖复杂性或功能状态。

关键词：先天性心脏病；缺血性中风；N末端前B型利钠肽；血脂异常；风险分层

1. 引言

先天性心脏病影响约1%的新生儿，是全球最常见的出生缺陷[1,2]。外科技术和医疗管理的进步使得超过90%的患病儿童能够存活至成年，目前成年人约占整个先天性心脏病群体的三分之二[1,3,4]。这一人口结构转变已将先天性心脏病从一种主要影响儿童的疾病转变为一种慢性终身疾病，形成了一个面临其结构性心脏异常之外独特心血管挑战的不断增长的人群。

与普通人群相比，成人先天性心脏病患者发生脑血管事件的风险显著升高。55岁以下成人先天性心脏病患者的中风发病率是普通人群的9到12倍，55至64岁患者则为2到4倍[5,6]。这种升高的脑血管风险源于多种病理生理机制，包括慢性血流动力学应激、通过残余分流发生的反常栓塞、房性心律失常、心室功能障碍和全身性炎症[5,7]。

新兴生物标志物为增强成人先天性心脏病患者的脑血管风险评估提供了有希望的途径。N末端前B型利钠肽在不同先天性心脏病亚型中显示出与心功能障碍的疾病特异性相关性。事实上，已证明N末端前B型利钠肽能提供超越常规风险标志物的预后信息，并可可靠地识别出心血管事件风险最高的患者[8,9]。同时，微量白蛋白尿存在于大约六分之一的成人先天性心脏病患者中，已成为死亡率和心血管住院的独立预测因素[10]。重要的是，白蛋白尿在先天性心脏病中的预后价值似乎独立于肾功能、疾病复杂性和功能状态[11]。最后，高敏C反应蛋白反映了先天性心脏病特有的慢性炎症状态，并已显示出与不良结局的稳健关联[12,13]。

尽管这些生物标志物各自具有确定的预后意义，但它们联合用于成人先天性心脏病患者脑血管风险分层的作用仍未得到探索。

本研究旨在描述成人先天性心脏病患者中微量白蛋白尿、N末端前B型利钠肽和高敏C反应蛋白的分布特征，探讨其与临床和人口学特征的关系，并评估其对脑血管事件（特别是缺血性中风）的预测价值。

2. 方法

2.1. 研究设计与参与者

这项具有纵向随访的前瞻性队列研究纳入了2017年1月至2022年1月期间在我院三级转诊中心连续就诊的成人先天性心脏病患者。符合条件的参与者年龄在18岁或以上，具有经超声心动图、心脏磁共振成像或心导管检查证实的结构性先天性心脏病记录，并在门诊就诊期间接受了常规血液检查和24小时尿液收集。如果患者在入组前六个月内接受过心脏手术或经皮介入治疗、患有活动性恶性肿瘤或预期寿命不足一年，则被排除。研究方案获得了机构伦理委员会的批准，并遵守了《赫尔辛基宣言》的原则。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书，包括同意收集研究用血液和尿液样本。

2.2. 临床评估

所有参与者的社会人口学特征、心血管危险因素和用药情况均被系统记录。动脉高血压定义为诊室血压≥140/90 mmHg或正在接受降压治疗。糖尿病定义为空腹血糖>126 mg/dL或使用口服降糖药/胰岛素。血脂异常通过低密度脂蛋白胆固醇>130 mg/dL或接受他汀类药物治疗来识别。患者在入组时如果正在吸烟则被归类为当前吸烟者[14]。体重指数计算为体重（公斤）除以身高（米）的平方。

功能状态根据纽约心脏协会功能分级进行分类，该分级根据患者体力活动时的症状程度进行分类。I级表示体力活动不受限制；II级表示轻度受限，日常活动时出现症状；III级表示明显受限，低于日常活动时出现症状；IV级表示休息时或轻微体力活动时出现症状。全身性心室收缩功能障碍根据标准超声心动图标准定义，当形态学左心室的全身性心室射血分数<45%，或定性评估显示形态学右心室全身性功能存在中度或重度收缩功能受损时，被归类为中重度功能障碍，遵循成人先天性心脏病超声心动图检查的既定实践[15]。肺动脉高压根据2022年ESC/ERS指南定义为高超声心动图概率（三尖瓣反流峰值速度>3.4 m/s或2.9-3.4 m/s并伴有其他超声心动图征象），或当可行时，通过右心导管检查确认平均肺动脉压>20 mmHg[16]。用药史包括他汀类药物、β受体阻滞剂、袢利尿剂、抗血小板药物、口服抗凝药（维生素K拮抗剂或直接口服抗凝药）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和口服铁剂治疗。心房颤动和心房扑动通过心电图记录确认。机械瓣膜假体通过病历审查确认。在常规临床评估中通过经胸超声心动图评估全身性心室功能。唐氏综合征的存在通过审查病历确定，并通过先前在儿科或遗传学评估中记录的21三体的临床和/或遗传学诊断确认。紫绀定义为脉搏血氧饱和度静息时低于90%。心脏病变根据2018年AHA/ACC成人先天性心脏病管理指南，按照解剖复杂性（简单、中等、复杂）进行分类[17]。

2.3. 实验室测量

禁食至少10小时后，采集静脉血样，使用Olympus AU 2700分析仪（Olympus Diagnostic，德国汉堡）通过分光光度法测量血清葡萄糖、肌酐和血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和脂蛋白(a)）。N末端前B型利钠肽使用Siemens Stratus CS急性护理诊断系统（Siemens Healthcare Diagnostics, Inc.，纽瓦克，特拉华州，美国）通过电化学发光免疫分析法测定，以pg/mL表示。高敏C反应蛋白使用Olympus AU 2700生化分析仪通过免疫比浊法进行定量，分析测量范围为0.05-20 mg/dL。

微量白蛋白尿评估使用与采血同一天进行的24小时尿液收集。参与者在收集期间维持其常规饮食，但被指示避免饮酒和剧烈体力活动。使用Olympus AU 2700分析仪通过分光光度法测量24小时尿液样本中的尿白蛋白。尿白蛋白排泄率根据收集的总量和收集持续时间计算，以微克/分钟表示。所有测定均按照标准实验室质量控制程序进行，包括分析仪校准和使用内部对照。

2.4. 随访与结局

患者从入组开始前瞻性随访，直至发生主要终点或研究期结束。通过系统的病历审查和结构化电话访谈获取随访数据。主要终点是缺血性中风，根据2017年ACC/AHA标准化数据定义，定义为由中枢神经系统梗死引起的急性局灶性脑、脊髓或视网膜功能障碍发作，伴有神经影像学上的急性梗死证据或症状持续≥24小时[18]。

2.5. 统计分析

连续变量根据其分布使用集中趋势度量进行汇总。正态分布变量以均值±标准差表示，而非正态分布变量以中位数和四分位距表示。连续数据的组间比较根据情况使用Student's t检验（参数变量）或Wilcoxon秩和检验（非参数变量）。分类变量使用Pearson卡方检验进行比较。

使用单变量Cox比例风险回归进行时间-事件分析，以评估基线变量与随访期间中风风险之间的关联。考虑到中风事件数量有限，分析特意限制为单变量模型，以减少模型过拟合的风险。计算风险比及其相应的95%置信区间。鉴于缺失值比例极小，分析使用完整病例数据。所有统计检验均为双侧，p值<0.05被认为具有统计学显著性。数据分析使用社会科学统计软件包（SPSS），版本24（IBM Corp.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）。

3. 结果

3.1. 研究人群与中风患病率

在372名成人先天性心脏病患者中[中位年龄34（23-42）岁，215名（57.8%）男性]，解剖复杂性分布为简单（170名[45.7%]）、中等（121名[32.5%]）和复杂（81名[21.8%]）。主要病变包括室间隔缺损（66名[17.7%]）、房间隔缺损（43名[11.6%]）、主动脉缩窄（36名[9.7%]）和修复后的法洛四联症（32名[8.6%]），而较罕见的复杂缺陷如右位型大动脉转位（21名[5.6%]）和单心室（8名[2.2%]）也有代表（表1）。“其他病变”类别包括在我们成人先天性心脏病门诊随访的较少见情况（例如，二叶式主动脉瓣、卵圆孔未闭和马凡综合征），由于它们各自的患病率较低而被归为一组。

3.2. 人口学与临床特征

372名先天性心脏病患者[359名无中风 vs. 13名（3.5%）有中风]的基线特征见表2。中风患者年龄显著更大[中位51（46-64）岁 vs. 30（23-40）岁；p = 0.001]，动脉高血压（30.8% vs. 1.1%；p = 0.031）、糖尿病（23.1% vs. 4.2%；p = 0.002）、血脂异常（61.5% vs. 15.0%；p < 0.001）、紫绀（38.5% vs. 10.0%；p = 0.001）的比率更高，治疗包括抗血小板药物（30.8% vs. 7.5%；p = 0.003）、口服抗凝药（53.8% vs. 15.3%；p = 0.004）、他汀类药物（61.5% vs. 6.7%；p < 0.001）和口服铁剂（46.2% vs. 3.6%；p < 0.001）的使用率也更高。相反，在性别（53.8% vs. 57.9%男性）、体重指数、先天性心脏病复杂性分布、纽约心脏协会分级≥II、吸烟、肾功能、血脂水平或心律失常方面未出现显著差异。

3.3. 实验室与生物标志物概况

表2（血液检查）显示，与无中风组相比，中风组先天性心脏病患者的葡萄糖（104 vs. 94 mg/dL；p < 0.001）和N末端前B型利钠肽水平（369 vs. 64 µg/mL；p < 0.001）显著更高。促甲状腺激素呈升高趋势（3.7 vs. 2.3 mU/L；p = 0.084）。同时，在肾功能、血红蛋白、血脂谱（总/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白(a)）、高敏C反应蛋白或尿白蛋白排泄率方面未出现显著差异（所有p > 0.30）。

3.4. 中风的单变量预测因素

进行单变量Cox比例风险分析以评估基线变量与随时间推移的中风风险之间的关联。年龄增长和血脂异常与中风风险的关联最强（p < 0.001），而动脉高血压和糖尿病也与更高的中风可能性相关（p < 0.05）。较高的N末端前B型利钠肽水平与中风发生呈轻微但显著性相关（p = 0.033）。相反，先天性心脏病解剖复杂性和纽约心脏协会功能分级与中风风险无关，而紫绀仅显示出不显著的风险增加趋势。单变量Cox分析的详细结果见表3。

4. 讨论

这项前瞻性队列研究评估了循环生物标志物在成人先天性心脏病患者脑血管#全文：

风险分层中的潜在作用。在探索性分析中，血脂异常和较高的N末端前B型利钠肽水平与缺血性中风风险增加相关，突显了获得性心血管危险因素与老龄化先天性心脏病幸存者潜在血流动力学应激之间的潜在相互作用。

4.1. 患病率

我们成人先天性心脏病队列中的中风患病率为3.5%，处于既往系列研究所述范围的低端，既往研究报告患者在64岁时的累积中风率为3.1-7.7%[6,19,20,21]。解读这一发现时应考虑我们人群年龄较轻，并且患者是在三级转诊中心接受随访，该中心常规实施结构化监测和优化医疗管理。这些因素可能有助于解释观察到的中风患病率低于管理强度较低的队列。

4.2. 心肾生物标志物

较高的N末端前B型利钠肽水平与队列中的中风发生相关。N末端前B型利钠肽反映心肌应激和神经激素激活——如心室应变、心房牵张和分流相关的容量超负荷——这可能会增加先天性心脏病患者的栓塞风险[8]。先前的多中心研究表明，N末端前B型利钠肽通过将多种病理生理过程整合到一个可测量的标志物中，为成人先天性心脏病患者的不良心血管结局提供了预后信息[8]。

在我们的研究中，N末端前B型利钠肽浓度较高的患者发生中风事件的可能性更大。N末端前B型利钠肽水平升高可能反映亚临床心功能障碍、房性心律失常易感性或异常血流动力学，所有这些都被认为是心源性栓塞性中风的促成因素。因此，N末端前B型利钠肽可能代表一种有用的生物标志物，有助于识别成人先天性心脏病人群中脑血管脆弱性增加的患者。

观察到的血脂异常与中风之间的关联可能反映了获得性心血管危险因素在老龄化先天性心脏病人群中日益增长的影响[3]。尽管栓塞机制仍然是成人先天性心脏病患者中风的主要原因，但年龄增长与传统的动脉粥样硬化风险谱的重叠增加有关，其中血脂异常可能导致脑血管风险[22,23]。然而，在我们的队列中，个体血脂水平与中风事件之间缺乏明确关系，可能部分反映了他汀类药物治疗的广泛使用和部分血脂正常化。

相比之下，高敏C反应蛋白和微量白蛋白尿在我们的队列中未显示出与中风的显著关联。尽管这两种生物标志物均与成人先天性心脏病患者的不良心血管结局相关——包括心力衰竭、住院和死亡率——但它们对脑血管风险的贡献在这一人群中可能不那么显著，因为栓塞机制被认为占主导地位[11,12,13,24,25]。此外，这些生物标志物主要反映全身性炎症和内皮或肾功能障碍，而非更直接导致先天性心脏病心源性栓塞性中风的血流动力学异常和心律失常相关机制。因此，它们的预后价值可能对整体心血管结局更大，而非对脑血管事件的特定预测。

4.3. 临床先天性心脏病标志物与中风风险

有几个因素可以解释为什么先天性心脏病解剖复杂性、纽约心脏协会功能分级和紫绀在我们的队列中与中风无显著关联。首先，中风事件数量相对较少限制了统计效力，并可能降低了检测疾病特异性特征关联的能力。此外，我们的队列由接受当代医疗管理（包括频繁使用抗血小板和抗凝治疗）的随访良好的三级护理成人先天性心脏病人群组成。此类预防策略可能会减弱传统上与更复杂病变或晚期功能损伤相关的血栓栓塞风险。

另一种解释是，循环生物标志物如N末端前B型利钠肽可能捕捉到未完全反映在解剖复杂性或纽约心脏协会分级中的亚临床血流动力学应激或早期心功能障碍。因此，N末端前B型利钠肽水平升高可能识别出那些看起来临床稳定但仍有心源性栓塞事件风险增加的隐匿性心房或心室应变患者。最后，先天性心脏病中的紫绀通常反映潜在的解剖或生理状况——如残余分流或复杂循环通路——而非直接代表血栓栓塞风险的标志物。尽管慢性低氧血症已被证明与继发性红细胞增多症、高粘滞血症和反常栓塞相关[26]，但这些机制本身似乎并非中风风险的主要决定因素。相反，其他临床因素，包括房性心律失常、心室功能障碍和Fontan循环，似乎是血栓栓塞事件的更强预测因素[27]。

综上所述，这些发现表明，反映血流动力学应激或获得性心血管风险的循环生物标志物可能为成人先天性心脏病患者的中风风险分层提供额外信息。然而，鉴于结局事件数量有限，应谨慎解读这些观察结果。

4.4. 研究局限性

我们的发现应在若干局限性的背景下进行解读。首先，中风事件数量相对较少（n=13）可能限制了统计效力；因此，这些发现应被视为探索性和假设生成性的。其次，在三级转诊机构进行的单中心设计可能限制了研究结果的普遍性，特别是考虑到本研究纳入的成人先天性心脏病人群具有异质性，范围从简单到复杂病变，具有不同的血流动力学特征、心律失常负担和栓塞风险。第三，无法排除来自未测量因素（如用于右向左分流的经颅多普勒评估）的残余混杂。第四，指征偏倚可能影响了我们的结果，因为抗血栓治疗是针对被认为风险较高的患者选择性开具的。此外，血脂异常使用低密度脂蛋白胆固醇水平或他汀类药物治疗来定义，这可能在暴露定义和治疗状态之间引入一些重叠。最后，生物标志物水平在单个时间点进行评估，纵向测量可能提供额外的预后信息。

尽管存在这些局限性，本研究具有显著优势，包括其前瞻性设计、标准化的生物标志物评估，以及在特征明确的成人先天性心脏病队列中的长期随访。据我们所知，这是首批系统评估心肾生物标志物——包括N末端前B型利钠肽、高敏C反应蛋白和微量白蛋白尿——与成人先天性心脏病患者缺血性中风风险相关性的前瞻性研究之一。

5. 结论

在这项针对成人先天性心脏病患者的前瞻性队列中，血脂异常和较高的N末端前B型利钠肽水平与探索性分析中缺血性中风风险增加相关。这些发现表明，反映心血管应激和获得性危险因素的循环生物标志物可能为成人先天性心脏病患者的脑血管风险评估提供额外信息。然而，鉴于事件数量有限，应谨慎解读结果，并需要在更大的多中心研究中进行确认。

作者贡献：概念化和方法论，E.M.-Q.；正式分析，E.M.-Q.；调查，E.M.-Q.；数据整理，E.M.-Q.；初稿撰写，E.M.-Q.和F.R.-G.；审阅与编辑，E.M.-Q.和F.R.-G.。所有作者均已阅读并同意发表该手稿。

基金资助：本研究未获得任何外部资助。

机构审查委员会声明：研究方案获得了Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil伦理委员会的批准（方案代码CEIm-CHUIMI-2016/890；于2017年1月2日批准）。

知情同意声明：已获得所有参与者的书面知情同意书。

数据可用性声明：由于缺乏参与者数据共享同意以及研究的敏感性，支持本研究结果的数据不公开可用。

利益冲突声明：作者声明不存在任何利益冲突。

参考文献：（此处省略，原文为参考文献列表）

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