一种靶向TDP-43蛋白的实验性药物为治疗肌萎缩侧索硬化症(渐冻症，ALS)带来了希望，这种疾病至今仍缺乏有效的治疗方法和治愈手段。
ALS于2014年夏季因"冰桶挑战"活动获得广泛关注。数百万人参与了这一挑战，将冰水浇在自己身上，以提高人们对这种毁灭性神经退行性疾病的认知，并为相关研究筹集慈善捐款。尽管这一挑战活动每年都会举行，但ALS至今仍没有已知的有效治疗方法或治愈手段。
如今，美国亚利桑那大学的研究人员发现了一种有前景的实验性药物，这种药物可以保护神经细胞免受ALS的损害。研究人员在小鼠以及人脑和脊髓中的神经细胞上进行研究，发现阻断ALS相关的一种关键蛋白质的一小部分，可以保护该疾病所损害的神经细胞。
"目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的ALS治疗方法仅提供轻微的益处。迫切需要真正的突破，"该研究的主要作者、发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上的这项研究的资深作者、美国亚利桑那大学R. Ken Coit药学院教授王兴龙表示。王教授与该研究的第一作者、Coit药学院助理研究教授高菊共同发表了这项研究。
ALS难以治疗，因为通常在大量神经细胞损伤已经发生后才被诊断出来。王兴龙解释说，第一个症状通常是腿部或手臂无力，但当症状出现时，大部分损伤已经造成。
对大多数患者来说，ALS的病因仍是一个谜。不到十分之一的病例是通过已知的基因突变遗传的。其余超过90%的病例都是散发性的，没有家族史，也没有明确的遗传原因。然而，几乎所有病例都有一个共同点：一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集，无论该疾病是遗传性的还是散发性的。这种聚集现在通常被用于在尸检时确认诊断。
TDP-43并非外来或缺陷蛋白，而是一种几乎所有细胞正常制造并需要其功能的蛋白质。在ALS中，通常存在于脑神经细胞中的TDP-43会离开细胞并形成有毒的聚集体。几种理论指出了许多可能用于清除这些聚集体的药物靶点，但没有一种导致有效的治疗方法。王兴龙团队采取了不同的方法，直接研究蛋白质本身。
"我们提出了一个从未被测试过的简单问题：TDP-43是否有一个特定的部分在造成伤害，而药物可以关闭这一部分而不干扰其他部分？"王兴龙补充道。
研究团队在蛋白质中发现了一个小区域，该区域从小鼠到人类在各种物种中几乎完全相同，许多致病突变都聚集在此处。当他们在小鼠中删除该区域时，TDP-43引起的神经细胞死亡急剧下降。移除该区域也保留了蛋白质的正常功能。王兴龙表示，这项工作花费了十年时间，其中大部分时间都用于确认删除该区域不会干扰健康功能并导致任何副作用。
经过严格测试，王兴龙团队确定了一种实验性药物XL20，它可以附着在TDP-43蛋白的目标区域上。最重要的是，这种药物能够穿过血脑屏障，这是一种将大多数药物阻挡在大脑之外的过滤器。
在小鼠实验中，这种实验性药物将中位生存期延长了约一周，这对于寿命较短的小鼠来说是一个有意义的改善。XL20还保护了神经细胞并减轻了肌肉无力。此外，在实验室中，研究团队在人脑和脊髓中的特殊神经细胞——运动神经元上测试了XL20，发现它逆转了部分损伤。
王兴龙指出，由于XL20直接靶向TDP-43并且已经在人神经细胞中发挥作用，它代表了未来临床开发的一个有希望的候选药物。此外，由于ALS通常在症状首次出现后数月到数年内发展，王兴龙表示早期治疗可能提供更多机会来减缓疾病进展。
王兴龙继续表示，这项研究的发现可能远远超出ALS的范围。同样的TDP-43病理或异常是常见老年痴呆症LATE(边缘系统为主的老年相关TDP-43脑病)的核心，这种疾病影响约三分之一80岁以上的人群。TDP-43病理也在超过一半的阿尔茨海默病患者中发现，并与更快的认知能力下降相关。
"同样的TDP-43病理与几种其他神经退行性疾病有关，"王兴龙说。"如果未来研究表明这种方法在这些疾病中也有效，它最终可能使更大的患者群体受益。"
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