摘要
目的 我们调查了母亲职业与子女自闭症谱系障碍(ASD)诊断之间的关联。
方法 我们从丹麦国家患者登记处获取了1973年至2012年间出生的1702名ASD病例的数据，并根据性别和出生年份将每个病例与最多100名基于人群的对照进行匹配(n=110,234)。母亲的就业历史来自丹麦养老金基金登记处。使用条件逻辑回归模型检验了在受孕前、怀孕期间和婴儿期从事的职业与ASD诊断之间的关联，同时调整了母亲的年龄、神经精神疾病史、胎次和居住地。
结果 对于在受孕前至婴儿期从事地面交通运输(校正OR(aOR)1.24，95%CI 1.08至1.42;q=0.036)、公共管理(aOR 1.20，95%CI 1.07至1.35;q=0.018)和军事/国防职业(aOR 1.59，95%CI 1.39至1.82;q<0.001)的母亲，其子女患ASD的风险增加。司法职业和军事/国防服务的关联在受孕前1年和怀孕期间也明显存在。我们观察到性别差异，对于从事地面交通运输和国防职业的母亲，其男童的关联更为显著。
结论 某些母亲职业类别与高毒物或心理社会压力暴露的关联表明，未来研究应重点关注这些职业中常见的特定毒物暴露与后代神经发育的关系。对于受孕前数年从事的职业所观察到的关联尤其值得关注。
研究亮点
- 既往知识：先前研究显示某些母亲职业与儿童自闭症谱系障碍(ASD)可能存在关联，但结果不一致；多数研究样本量小或依赖自我报告数据，且未评估多种职业类别。
- 本研究新增内容：利用丹麦登记数据，我们观察到母亲在公共管理、交通运输和国防服务领域的工作与子女ASD诊断呈正相关；这些关联在受孕前1年、怀孕期间和婴儿期均存在，但在婴儿期有所减弱。
- 对研究、实践或政策的潜在影响：频繁接触毒物和燃烧产物的母亲职业，以及高压力职业，可能增加神经发育风险；未来研究应调查特定暴露(单独和联合)对ASD风险的影响。
引言
自闭症谱系障碍(ASD)是一种终身神经发育状况，其特征是社交沟通障碍以及限制性或重复性行为。全球患病率正在上升，中位患病率从每10,000名儿童1.09例到436.0例不等，男性患病率更高。特别是在丹麦，ASD的估计患病率从2004年每10,000名10岁以下儿童19.0例增加到2015年每10,000名7-9岁儿童126例。ASD症状的病因被认为涉及遗传易感性和环境触发因素，多项研究表明妊娠期间的母体暴露对儿童神经发育有关键影响。
先前研究报道了母亲在妊娠期职业暴露于有毒化学物质的儿童出现异常神经发育，一些研究还报道了妊娠期暴露于废气、消毒剂和有机溶剂与后代ASD增加相关。然而，特定母体职业暴露的研究结果不一致，一些研究显示母亲暴露于清洁产品(溶剂和消毒剂)、金属、溶剂或农药与ASD无关联。此外，许多职业具有多种潜在毒物暴露和物理压力源。
现有研究考虑的职业类别有限，仅限于妊娠期间报告的职业或从出生记录中提取的职业，因此无法评估不同发育时期的职业暴露时间。进一步调查母亲工作历史、就业时间和ASD诊断对于更好地理解可能影响后代神经发育的环境因素至关重要，特别是在可能通过修改以减少不良暴露水平的化学物质暴露的职业中。在本研究中，我们通过使用前瞻性收集的丹麦登记数据，评估了受孕前、妊娠期间和婴儿期从事的不同时期母亲职业类别与后代ASD风险之间的关联。我们还评估了这些关联的性别差异。
方法
研究人群
自1968年以来，丹麦所有居民都被分配了一个唯一标识符(ID)，包括出生日期和性别信息。该ID用于所有人口和健康登记处，使得能够基于个人链接不同登记处的信息。
我们抽样了1973年至2012年在丹麦出生的儿童。最初从丹麦国家患者登记处(DNPR)中随机选择了1942名ASD病例，这些病例具有可用的父母职业数据，基于国际疾病分类第八修订版(ICD-8；295.89)记录1994年之前的记录，以及第十修订版(ICD-10；F84.0、F84.1、F84.5、F84.8和F84.9)从1994年开始。自1977年以来，丹麦所有住院患者接触，包括每次入院日期，都已记录在DNPR中；住院接触记录到1994年，从1995年开始，住院和门诊接触都被记录。从丹麦民事登记系统(CRS)中，根据性别和出生年份，从在丹麦出生和生活的无ASD诊断记录的儿童中随机为每个病例选择了最多100名对照(n=149,295)。我们排除了非单胎出生的儿童(n=3511)。
病例和对照的母亲从医学出生登记处(MBR)中确定，该登记处包括自1973年以来在丹麦出生的所有儿童。我们使用唯一ID将丹麦养老金基金登记处提供的母亲职业历史数据与我们分析样本中的后代链接。由于养老金基金记录16至66岁年龄的就业情况，而丹麦首次就业的平均年龄为22岁，我们排除了在出生时双亲年龄<18岁或>66岁的参与者(n=2486)，留下143,600名潜在研究参与者。
由于1994年之前的ASD诊断基于DNPR中仅使用住院入院的ICD-8代码295.89(其他精神分裂症)进行分类，我们进一步排除了85名ASD病例，这些病例在1995年后没有提供自闭症诊断记录，以减少误分类的不确定性，以及4975名匹配的对照。母亲职业历史数据缺失的参与者被排除在我们的分析样本之外(n=19,830)，以及其匹配病例不再包括在样本中的对照(n=8476)。因此，研究总共包括110,234名参与者：1702名ASD病例和108,532名非自闭症对照。
母亲职业历史
简言之，养老金基金包含丹麦每个工薪阶层的个人就业历史，包括每份工作的开始和结束日期。基于税号，参与者的公司根据国际标准产业分类(SIC)扩展版的五位代码进行行业分类。职业类别最初基于联合国发布的国际标准产业分类所有经济活动的两位代码，并针对丹麦职业进行了调整。然后将母亲职业类别与参与者记录链接。基于常见的行业功能，一些职业类别进一步合并。对于本研究，基于可用的样本量(具有≥5名ASD病例)，包括42个最终职业类别，并将每个工作类别二分为是否曾经从事。最初，我们调查了在受孕前至6个月大期间的任何时间从事的就业情况。随后，我们包括了三个更窄的时间段：受孕前1年、怀孕期间和出生至6个月大(婴儿期)，并将工作二分为在每个时间点是否曾经从事。
受孕时间基于MBR中根据报告的末次月经确定的孕龄。自1960年以来，丹麦已分配至少14周的产假。1980年，这延长至预期分娩日期前最多4周和分娩后14周，然后在2002年进一步延长至52周。虽然产假期间的收入由公共系统补充，这在养老金基金记录中有记录，但如果由雇主提供补偿，则无法确定休假日期。因此，我们无法区分特定孕期或出生后立即的职业暴露。
职业类别根据预期活动的相似性分为七个部门，以帮助解释结果：(1)服务，(2)交通运输，(3)商品和生产，(4)建筑，(5)公共服务，(6)商业、金融和酒店，以及(7)科学、技术、工程、医学和研究。
协变量
除了在设计阶段考虑儿童性别和出生年份外，所有分析在多变量分析中都调整了母亲年龄、胎次、母亲神经精神疾病史和儿童出生时的居住地。在二次分析中，我们进一步调整了母亲妊娠期间吸烟、出生时的婚姻状况、移民状态和社会经济地位。来自MBR的胎次信息，包括先前的活产和死产，被归类为三组(第一胎、第二胎或≥第三胎)。通过DNPR记录的诊断确定了孕前母亲神经精神疾病史，用于诊断ASD、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、智力残疾、其他发育障碍、药物或酒精成瘾、强迫症、进食障碍、情绪障碍、人格障碍、精神分裂症或其他非情感性精神障碍，然后归类为是/否。
出生居住地分为四类：大哥本哈根、奥胡斯/欧登塞、省级城镇和农村地区。母亲的移民状态基于MBR中记录的原籍国确定，除丹麦外的任何国家。妊娠期间吸烟(是/否)也从MBR中获取。婚姻状况在出生时被归类为已婚或与伴侣同居，与未结伴相对。社会经济地位指标根据所得税表格报告的职位名称归类如下：(1)学术或管理职位，(2)高薪职位，(3)低薪职位，(4)熟练工人和(5)非熟练工人。
统计分析
使用多变量条件逻辑回归模型，调整母亲年龄、胎次、母亲神经精神疾病史和儿童出生时的居住地，估计每个母亲职业类别与ASD诊断相关的校正比值比(aOR)和95%置信区间(CI)。假设胎次随机缺失(5%)，通过链式方程的多变量插补(MICE)进行胎次插补(15次插补，10次迭代)。鉴于ASD诊断中已建立的性别差异，分析预先按性别分层。为了控制多重比较，我们将错误发现率(FDR)应用于回归分析，q值<0.05表示统计显著性。所有分析均使用Stata V.18.0完成。
结果
研究样本的社会人口学特征显示，ASD病例和对照主要是男性(分别为71%和70%)，很大一部分研究参与者(46%)出生于1990年代。样本中儿童出生时母亲的平均年龄为29.3岁(标准差4.9)。此外，ASD病例的母亲有神经精神疾病史的比例高于非自闭症对照(分别为3.6%和1.5%)。
对于在受孕前至婴儿期曾从事交通运输的母亲，其子女患ASD的风险较高(aOR 1.16，95%CI 1.03至1.31；q=0.119)，但在控制FDR后，这种关联不再明显。当交通运输分为地面、海上、空中和管理部门时，我们发现受孕前至婴儿期从事地面交通运输的关联仍然显著(aOR 1.24，95%CI 1.08至1.42；q=0.005)。对于在受孕前至婴儿期从事空中交通运输的母亲，其子女患ASD的风险也增加(aOR 1.51，95%CI 1.08至2.12；q=0.119)，但仅在FDR校正前显著。性别分层结果显示，这种关联仅对男性后代一致，特别是对于曾经从事地面交通运输的母亲(aOR 1.29，95%CI 1.09至1.43；q=0.040)。
对于受孕前至婴儿期从事公共管理工作的母亲，其子女患ASD的风险增加(aOR 1.20，95%CI 1.07至1.35；q=0.018)。性别分层结果表明女性儿童存在关联(aOR 1.42，95%CI 1.15至1.76；q=0.054)，但对男性后代无显著性。同样，观察到母亲在受孕前至婴儿期从事司法系统与后代ASD风险升高相关(aOR 2.25，95%CI 1.45至3.49；q=0.008)，特别是在怀孕期间。对于受孕前至婴儿期从事国防职业的母亲，其子女患ASD的风险也显著增加(aOR 1.59，95%CI 1.39至1.82；q<0.001)。在调整额外的社会人口学因素后，结果持续较高(aOR 1.74，95%CI 1.37至2.21；q<0.001)。这些关联在男性后代(aOR 1.67，95%CI 1.42至1.95；q<0.001)和潜在的女性后代(aOR 1.41，95%CI 1.08至1.84；q=0.198)中均观察到。
讨论
我们的分析显示，ASD诊断与母亲从事具有危险毒物暴露的职业(包括地面交通运输和国防职业)之间存在关联，并表明对于某些职业(如空中交通运输、化学加工行业和清洁服务)，在控制FDR前存在风险升高。同样，对于从事高压力职业的母亲，如公共管理、司法部门(政策、法院和监狱)和邮政及电话服务，也观察到风险升高。我们观察到性别特异性差异，男性儿童对几种母亲职业的风险升高，包括空中交通运输、地面交通运输和司法部门，而女性儿童仅对母亲从事公共管理、清洁服务和其他制造业显示出关联。
从事司法或国防相关职业的母亲对ASD的风险显著升高。国防职业可能涉及多种危险暴露，包括弹药处理和训练演习中的铅、废气和工业溶剂。同样，从事地面和空中交通运输的母亲也可能暴露于废气和颗粒物(PM)，并且在所有暴露窗口中，其子女ASD风险均升高。这些发现与先前研究一致，表明母亲职业暴露于交通废气会增加儿童ASD风险。值得注意的是，产前暴露于环境细颗粒物与儿童早期神经发育结果相关。
国防和相关职业中的另一个共同因素是反复的生理和心理社会压力。工作压力可能导致母亲疲劳和不适，这可能通过增加妊娠期间的炎症对儿童神经发育产生不利影响。产前压力先前已被证明与ASD风险增加相关，提出的机制包括下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、子宫血流减少和胎儿交感神经系统活动诱导。然而，很难区分生理或心理社会压力中哪一个对后代神经发育的影响最大。
尽管先前研究表明产前农药暴露与ASD相关，但我们未观察到与农业职业的正相关。相反，我们观察到母亲从事农业与ASD诊断之间存在负相关。其他职业类别也表现出负相关，但这种不一致性在考虑FDR校正后消失，表明这些结果可能是偶然的。
职业暴露的时间可能对后代神经发育风险有重要作用。对于某些职业类别，观察到孕前至婴儿期就业的关联，但在单独的暴露窗口中不明显。如补充材料所示，对于曾从事任何国防工作的女性，注册就业的最后一年通常是儿童出生年前几年。从孕前到婴儿期的环境污染物的生物累积可能增加神经发育障碍的风险。一些亲脂性化合物可以在脂肪组织中积累，然后在怀孕或哺乳期间再循环。
母亲职业与后代神经发育之间的关联似乎具有性别依赖性。在我们的分析中，我们观察到从事交通运输、某些交通运输子类别(地面和空中)和司法系统的母亲，仅对男性儿童ASD风险升高。在女性儿童中，母亲从事公共管理与ASD风险升高相关。这些结果表明，不同的职业压力源可能以性别特异性方式影响胎儿神经发育，并且生物机制(如胎盘功能的性别差异、激素途径、毒物代谢和大脑发育)可能解释了这些观察到的差异。
我们确定了几个与ASD诊断相关的母亲职业。然而，研究存在一些局限性。首先，登记报告诊断记录仅提供至2016年，可能存在潜在结果误分类。其次，登记数据基于行业类别，未提供职位名称或任务，可能存在暴露误分类。第三，特定暴露窗口的小样本量限制了观察关联的能力。尽管存在这些局限性，本研究使用了基于登记的客观前瞻性数据，使我们能够调查时间关联并评估各种暴露窗口。
本研究确定了与各种高压力和高暴露母亲职业的关联。这些发现强调了受孕前长期从事的母亲职业和跨代神经发育影响的潜在作用。此外，观察到的性别差异突显了需要更多洞察母体暴露与后代ASD之间潜在机制的需求，通过压力或内分泌干扰化学物质引起的表观遗传学和激素失调。为了更好地评估已识别职业类别中哪些因素导致后代风险，未来研究应获取更全面的就业信息，以评估特定任务和环境暴露对ASD诊断的影响。
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