由杰克逊实验室（JAX）科学家领导的研究揭示了导致血干细胞不受控制生长的机制。随着年龄的增长，这些干细胞会积累遗传突变，从而增加其复制能力，创造一个有利于克隆性造血的环境。克隆性造血显著增加了心脏病、血液癌症和其他年龄相关疾病的风险。这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上，还确定了一种阻止这种生长的方法，为未来的治疗干预提供了可能性。
克隆性造血
克隆性造血是指血干细胞积累突变，导致某些血细胞的过量生产。
Dnmt3a突变在衰老中的作用
该研究由JAX教授兼达特尔斯家族主席詹妮弗·特罗布里奇博士领导，重点研究了Dnmt3a基因突变，这种突变常见于衰老的血干细胞中，并与血液癌症有关。研究人员开发了一种携带该突变的小鼠模型，以了解为什么带有Dnmt3a突变的细胞比正常血干细胞具有竞争优势。他们的发现表明，突变细胞的线粒体产能是正常细胞的两倍。这些增强的线粒体使突变干细胞具有显著的生长优势，使其更容易复制，从而促进克隆性造血的发展。
“这项工作为我们提供了一个新的窗口，让我们了解血干细胞如何随年龄变化，以及这种变化如何增加癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险。”特罗布里奇说。
突变引起的干细胞改变促进了它们的不受控制的生长和炎症分子的产生，这破坏了正常的血液生成并损害了免疫功能。
通过靶向线粒体活性来阻止不受控制的生长
鉴于突变的血干细胞依赖其高度活跃的线粒体获取能量，研究人员将这一代谢途径视为潜在的脆弱点。团队测试了旨在干扰线粒体功能的分子——MitoQ和d-TPP——对突变细胞的影响。结果令人鼓舞：在治疗几天后，大约一半的突变细胞死亡，剩余细胞的能量生产恢复到正常水平。相比之下，不依赖同一代谢途径的正常细胞未受影响。
“看到这种选择性的脆弱性，即突变细胞被削弱而正常干细胞没有受到影响，这真的很令人兴奋。”特罗布里奇说。
二甲双胍作为潜在的治疗方法
除了针对线粒体的药物外，团队还探讨了使用二甲双胍（一种常见的2型糖尿病治疗药物）来减弱突变血干细胞的竞争优势。今天同时发表在《自然》杂志上的研究表明，二甲双胍也减少了带有Dnmt3a突变的干细胞的生长优势。这表明二甲双胍可能是另一种有前途的方法，用于应对克隆性造血及其相关的风险，包括血液癌症和心脏病。
对人类健康的启示
小鼠模型中的有希望的结果也在经过Dnmt3a突变改造的人类血干细胞中得到了验证，表明靶向线粒体的药物可能对治疗克隆性造血有效。虽然这些发现为预防血液癌症和其他年龄相关疾病开辟了新的可能性，但还需要进一步的研究来评估这些药物在不同克隆性造血突变中的广泛应用效果。
这项研究提供了关于衰老相关遗传突变如何驱动血干细胞不受控制的生长，从而导致克隆性造血并增加严重疾病风险的见解。通过靶向这些突变细胞的线粒体，科学家可能已经找到了一种选择性削弱有害细胞同时保留正常血干细胞的新方法，为开发针对年龄相关疾病的治疗方法带来了希望。
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