一项研究表明，多种噬菌体物种可以共存并以不同的方式靶向细菌，这可能有助于设计更好的噬菌体疗法。
一项新的研究揭示了单一细菌物种如何支持多样化的噬菌体社区，这对设计有效的噬菌体疗法具有重要意义。
来自纽约大学、牛津大学和耶鲁大学的研究人员展示了噬菌体可以通过利用细菌种群内的不同生长速率而共存，这表明可以同时使用多种噬菌体来防止抗性的产生。
噬菌体的“社交生活”对开发治疗细菌感染的噬菌体疗法至关重要
感染和杀死细菌的病毒，称为噬菌体，显示出作为治疗危险感染（包括耐药菌株）的前景。然而，科学家们对噬菌体如何在细菌种群中生存知之甚少，这使得开发有效的噬菌体疗法变得困难。
今天（12月12日）发表在《科学》杂志上的一项研究首次提供了证据，证明单一细菌物种可以支持多样化的竞争噬菌体社区。来自纽约大学格罗斯曼医学院、牛津大学和耶鲁大学的研究人员发现，多种噬菌体物种可以在基因相同的 E. coli 菌株内共存，这种细菌常见于人体肠道，包括无害和致病变种。
噬菌体多样性的机制
研究人员发现，尽管病毒之间存在竞争，但不同的噬菌体物种更喜欢随机出现在种群中的生长较慢或较快的细胞。通过这种方式，每种噬菌体物种都能在同一个宿主上找到一个独立的生态位，从而实现稳定共存。
例如，营养物质的局部缺乏（饥饿）可能会减缓一些细胞的生长以保存稀缺资源。在目前的研究中，两种噬菌体物种，标记为N和S，共存是因为N更适合在快速生长的细菌细胞中生存，而噬菌体S则更适合在缓慢生长的细胞中生存。
设计有效的噬菌体疗法
噬菌体疗法的设计者希望避免在抗生素治疗中出现的问题，即某种药物杀死细菌但留下那些偶然对药物机制最耐药的部分。这些幸存者是一个主要的担忧，因为它们已经对抗生素产生了抗性。
“了解一种以上的噬菌体如何在单一细菌上长期生存，可以帮助设计下一代噬菌体混合物，”该研究的第一作者诺拉·皮森森博士（Nora Pyenson, PhD）说，她是共同作者乔纳斯·施吕特博士（Jonas Schluter, PhD）实验室的一名博士后学者，后者是纽约大学兰贡健康学院系统遗传学研究所的成员。“例如，每种噬菌体物种可能在细菌生命周期的不同部分攻击细菌，从而使整个种群在抗性进化之前被杀死。”
“迄今为止，还没有任何噬菌体疗法成为标准的细菌感染治疗方法，要么是因为过去尝试中单一噬菌体未能杀死所有目标细菌，要么是因为细菌进化出了抗性，类似于抗生素抗性的进化，”皮森森博士补充道。
噬菌体疗法的临床试验
实验室已经在测试噬菌体治疗作为抗生素的替代品。例如，该论文的共同作者保罗·特纳博士（Paul Turner, PhD）领导了一项临床试验，使用噬菌体对抗 Pseudomonas aeruginosa ，这种细菌可以导致囊性纤维化患者的肺部严重炎症。施吕特博士的实验室正在研究噬菌体在人类和小鼠肠道生态系统中的作用，这可能影响未来针对如 Salmonella 感染的疗法。主要目标是预测噬菌体给药的影响，并设计可以普遍应用于许多患者的噬菌体疗法，而不仅仅是当前版本的个性化治疗。
噬菌体生态和病毒多样性
理解物种多样性是生态学和进化生物学的基本问题。使多样性得以维持的一个主要因素是，物种在竞争资源的同时找到了共存的方式。然而，病毒通常不被认为在这个“社交”背景下存在。
目前的研究团队实验性地测试了长期以来的假设，即细菌的遗传多样性限制了病毒物种的多样性。这导致了一个预期，即一种噬菌体类型会胜过所有其他类型，成为唯一的幸存者。然而，正如多细胞生物在其微生物组中寄生着多种细菌物种一样，新的结果表明，单一细菌菌株本身也可以寄生多样化的噬菌体社区。
“我们的研究为研究病毒的社交生活做出了贡献，”皮森森博士补充道。“我们通常只从病毒对宿主的影响角度考虑病毒，但它们也存在于其他病毒物种的环境中。这些噬菌体社区展示了即使在最简单的生物学单元中，多样性是如何产生的。”
对健康和疾病的影响
有趣的是，人类肠道中多样化细菌种群的存在是健康的标志，因为多样化的物种（微生物组）更能抵抗任何入侵的致病物种的支配。同样，占据肠道中细菌的病毒种群也逐渐成为健康的重要调节器，异常的噬菌体组合被认为与败血症等状况有关。
“这项工作代表了我们对噬菌体生态学理解的转变，”施吕特博士说，他也是纽约大学兰贡医学院微生物学系的教授。“感谢诺拉的工作，她在这场大流行期间和四个实验室中完成了这项研究，我们现在可以开始理解噬菌体在与多样化的病毒物种共存时的进化过程，以及这如何塑造它们在健康和疾病中的角色。”
参考文献：“单一克隆细菌宿主上的多样化噬菌体社区能够稳定维持”由诺拉·C·皮森森（Nora C. Pyenson）、阿舍尔·利克斯（Asher Leeks）、奥德拉·纽克（Odera Nweke）、约书亚·E·戈尔福德（Joshua E. Goldford）、乔纳斯·施吕特（Jonas Schluter）、保罗·E·特纳（Paul E. Turner）、凯文·R·福斯特（Kevin R. Foster）和阿尔瓦罗·桑切斯（Alvaro Sanchez）撰写，2024年12月12日，《科学》。
DOI: 10.1126/science.adk1183
除了纽约大学兰贡健康学院的皮森森博士和施吕特博士，以及耶鲁大学的特纳博士外，该研究的作者还包括耶鲁大学生态与进化生物学系的阿舍尔·利克斯和奥德拉·纽克；加州理工学院地质与行星科学部的约书亚·戈尔福德；牛津大学生物系的凯文·福斯特；以及西班牙萨拉曼卡大学功能生物学与基因组学研究所的阿尔瓦罗·桑切斯。福斯特博士和桑切斯博士与皮森森博士一起是通讯作者。
该研究的部分资金来自生命科学研究基金会和西蒙斯基金会提供给皮森森博士的资助，以及来自美国国立卫生研究院下属的国家自身免疫和传染病研究所的新创新者奖（DP2AI164318）提供给施吕特博士的资助。
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