关键要点
- 新进展：加州大学伯克利分校的研究人员开发出一种基于智能手机的生物传感器，利用“咖啡环效应”和金纳米粒子，能够检测唾液或缓冲液样本中微量的疾病蛋白。
- 重要意义：原型测试显示，该技术的实验室检测极限比当前医院使用的ELISA检测高30倍，比常见的侧向流动检测灵敏度高出100倍以上，可能为败血症、新冠和癌症等疾病提供更早的干预机会。
- 工作原理：少量液体样本在特殊膜上干燥，将蛋白质浓缩成可见的环状图案。第二滴含有金纳米壳的溶液与这些蛋白质结合，形成由智能手机拍照后经人工智能读取的图案。
- 局限性：目前该技术仅在实验室环境下使用制备好的样本进行测试，尚未用于真实患者的血液样本。在实际应用前，还需进行广泛的临床试验和监管审批。
加州伯克利报道 —— 一项突破性技术将智能手机摄像头转变为强大的诊断工具，可能彻底改变医生检测疾病的方式。伯克利研究人员开发出的生物传感器灵敏度超过当前快速检测方法100倍，其工作原理模仿了杯子上令人烦恼的咖啡环污渍的物理现象。
仅需微量样本和一张智能手机拍摄的照片，这种新型生物传感器即可在极低浓度下检测疾病蛋白。对于全球近20%患者死亡率的败血症来说，这种增强的灵敏度可能意味着生与死的区别。
目前的快速检测方法常常错过最佳治疗时机。正如研究人员在《自然通讯》（Nature Communications）期刊上发表的论文所述：“抗生素治疗每提前一小时开始，患者的生存机会就会增加7.6%。”
咖啡环效应如何启发研究团队
伯克利团队解决了一个显而易见的难题：咖啡环现象。当洒出的咖啡干燥时，会自然地将颗粒集中在边缘，形成顽固的污渍。科学家意识到，他们可以利用这种相同的现象来放大样本中的疾病标志物。
“我们觉得这可能是一种提高传感器灵敏度的有趣方法。我们尝试了多种不同的方法，最终，第一代咖啡环传感器诞生了。”研究合著者Kamyar Behrouzi在接受StudyFinds采访时表示。我们与Behrouzi的完整问答内容请见本文末尾。
他们的系统分两步进行。首先，样本在特制膜上干燥，将疾病蛋白浓缩成环形图案。接着，带有抗体的微小金粒子流过这些浓缩蛋白，形成独特的视觉图案，揭示存在哪些疾病。
整个过程耗时不到12分钟。人工智能随后分析这些图案的智能手机照片，以惊人的准确性区分不同疾病。
“我们知道，流行的机器学习方案已被用于分析和区分各种图像，包括医学应用的图像，”合著者Liwei Lin告诉StudyFinds。“因此，我们认为智能手机摄像头可以用来拍摄实验图像，从而改善传感结果。‘灵光一现’的时刻是，当我们尝试了这个方案后，它确实奏效了。”
人工智能解读疾病图案
两个AI系统协同工作，解读检测结果。一个充当筛查器，识别是否存在疾病标志物。另一个则测量精确的浓度水平，以跟踪疾病的进展情况。
在实验室测试中，AI成功识别了四种不同的蛋白标志物：用于新冠的SARS-CoV-2核衣壳蛋白、用于败血症的降钙素原，以及用于癌症检测的PSA和CEA标志物。即使在加入混合人类唾液的样本中，系统也保持了其准确性。
实验室结果显示极高灵敏度
实验室测试揭示了极高的灵敏度水平。对于前列腺特异性抗原（PSA），该检测的检测限为每毫升3皮克，比当前医院使用的ELISA检测灵敏度高出约30倍。对于新冠蛋白检测，其灵敏度超过侧向流动快速检测100倍以上。
败血症检测同样令人印象深刻。该检测在感染开始后几小时内即可识别出降钙素原生物标志物，而当前快速检测方法通常在此阶段失败。由于败血症可能迅速发展为器官衰竭，这种增强的灵敏度可能实现更早的干预。
这项技术在从微量到高浓度的范围内可靠地工作，跨越五个数量级。
技术设计便于获取
与现有诊断方法需要昂贵的实验室设备和训练有素的技术人员不同，该系统只需要一部智能手机。研究人员设计该系统时考虑了可及性，尽管研究中未提供具体成本。
最敏感的组件——金纳米粒子溶液——在4°C储存时可保持稳定约六个月。研究团队开发了一套完整的检测套件，使用3D打印组件和电池供电的加热元件。
该技术不仅提供简单的“有”或“无”答案，还能提供精确的测量值。该平台的设计允许通过训练AI识别更多蛋白质来添加新的疾病标志物。
在人类唾液样本的实验室测试中，系统在检测掺入的蛋白质时保持了其性能，显示出实际应用的潜力。然而，研究完全在实验室环境中使用制备好的样本进行，并未进行临床测试。
尽管研究显示出有希望的实验室结果，但该技术在面向患者使用前，需要广泛的临床验证和监管审批。作者承认，不同的蛋白质需要单独优化，而商业抗体的质量也会影响性能。
StudyFinds与合著者Liwei Lin和Kamyar Behrouzi的问答
你们为何想到利用咖啡环物理现象来检测疾病标志物？
LL：咖啡环是一种日常生活中自然发生的纳米粒子浓缩过程。我们从早期开发新冠家庭检测试剂盒的努力中想到利用这种物理现象，因为它不需要任何设备，适合低成本应用。
KB：这是突然发生的。当我正在开发另一种新冠检测方法时（K. Behrouzi, L. Lin, Biosensors and Bioelectronics, 2022），我将一滴等离子体纳米粒子留在基底上。蒸发后，我注意到一系列环形图案。与Lin教授讨论后，我意识到这种现象被称为咖啡环效应——一种自然的颗粒预浓缩方式。我们认为这可能是一种提高传感器灵敏度的有趣方法。我们尝试了多种不同的方法，最终，第一代咖啡环传感器诞生了。
有没有一个“灵光一现”的时刻，你们意识到可以用智能手机摄像头实现这一目标？
KB：我想真正的“灵光一现”时刻是我第一次看到在新冠N蛋白存在下形成肉眼可见的咖啡环图案，这意味着一张简单的照片（由智能手机拍摄）就足以检测样本中特定生物标志物的水平。然而，当我发现咖啡环图案的图像与样本浓度相关时，那是第二个令人兴奋的时刻。
LL：我们知道流行的机器学习方案已被用于分析和区分各种图像，包括医学应用。因此，我们认为智能手机摄像头可以用来拍摄实验图像，从而改善传感结果。“灵光一现”的时刻是当我们尝试了这个方案后，它确实奏效了。
你们为何选择这四种特定蛋白质进行初始测试？
LL：用于新冠的SARS-CoV-2核衣壳（N）蛋白是显而易见的选择，因为大多数人在疫情期间都有过检测经历。用于败血症的降钙素原（PCT）对早期诊断至关重要——全球估计每年有1100万人死于败血症，它是医院死亡的主要原因之一（医院死亡中每3例就有1例）。用于癌症诊断的癌胚抗原（CEA）和前列腺特异性抗原（PSA）是我们选择用于癌症诊断的常见检测项目。
KB：我们希望展示生物传感器的应用，因此选择了我们的传感器灵敏度落在各自疾病临床范围内的生物标志物。新冠N蛋白被选为展示传染病应用的示例。PSA和CEA是突出早期癌症诊断潜力的相关生物标志物，而PCT被选为展示生物传感器快速检测败血症的应用。
你们如何确保人工智能能可靠地读取图案中的微小变化？
KB：我们对训练好的模型进行了独立测试数据集的验证，以确认其能可靠地处理咖啡环图案。我们以可重复的方式收集了大量数据集，并使用迁移学习技术开发了我们的模型，该技术基于已经用数百万张图像训练过的模型。
LL：人工智能通过训练过程来区分图案中的微小变化（更多的训练数据将带来更高的准确性）。
第一次在人类唾液样本上看到测试结果时是什么感觉？
LL：我们非常激动地看到人类唾液样本的测试结果，因为这是迈向实际应用的第一座里程碑。
KB：从一开始，我们就一直设想在真实的人类唾液样本上测试我们的方法。在证明传感器在广泛生物标志物范围内有效后，我们决定开始处理人类样本。我永远不会忘记在看到第一个结果之前内心祈祷的程度。然而，我内心有种感觉，预期的图案会出现。
你们如何想象这项技术帮助资源有限或偏远地区的人们？
LL：这种低成本的家庭检测技术将为资源有限或偏远地区的人们提供早期发现健康问题的机会，而无需使用昂贵或笨重的设备。
KB：咖啡环传感器在检测生物标志物方面的性能比侧向流动检测高出几个数量级，而无需复杂的工具或专门的培训。我们预计人们可以使用它作为获得健康状况初步指示的简单方法。如果他们收到令人担忧的结果，他们可以与初级保健提供者讨论并进行更精确的检测。以败血症为例，等待数小时的结果可能极大地危及患者的健康。拥有快速诊断工具可以揭示早期预警信号，让医生在更准确的结果从复杂检测中出来之前就开始基本护理。
展望未来，你们希望这项技术在日常医疗中的应用时间表是怎样的？
LL：我们已经基于这项技术申请了美国专利，并正在寻找成立公司的可能性，专注于这项技术的开发。
KB：我们已经为这项技术申请了专利，并正在积极寻求资金机会以实现咖啡环传感器的商业化。我们希望在未来一年内开始家庭版本传感器的广泛临床测试，为下一步的商业化奠定基础。
论文摘要
方法
研究人员开发了一种利用咖啡环效应的生物传感器，样本在特殊纳米纤维膜上蒸发，以浓缩疾病蛋白。带有抗体的金纳米壳（150纳米粒子）形成可见图案。团队测试了四种蛋白：新冠（N蛋白）、败血症（降钙素原）和癌症标志物（PSA和CEA）。他们使用智能手机摄像头拍摄图像，并训练人工智能网络分析图案。测试包括缓冲溶液和加入目标蛋白的人类唾液样本。
结果
该生物传感器在PSA检测中实现了低至每毫升3皮克的灵敏度——比ELISA检测高30倍，比侧向流动免疫检测灵敏度高出100倍以上。人工智能在五个数量级的浓度范围内正确识别了蛋白质。在人类唾液中的测试显示，与缓冲溶液相比，性能没有损失。整个过程在不到12分钟内完成，并可由智能手机分析结果。
局限性
不同的蛋白质需要单独优化抗体相互作用和检测条件。商业蛋白和抗体的质量影响性能一致性。人工智能系统需要针对每个新蛋白标志物进行大量训练数据。研究在实验室环境中使用制备好的样本进行，而非临床环境，需监管审批后方可用于临床。
资金与披露
研究得到了加州大学伯克利分校CITRIS和Banatao研究所2020年种子基金奖的支持。作者声明无竞争利益。其他支持来自加州大学伯克利分校的纳米技术设施和计算资源。
出版信息
《用于人工智能辅助现场诊断的等离子体咖啡环生物传感》（Plasmonic coffee-ring biosensing for AI-assisted point-of-care diagnostics）发表于《自然通讯》（Nature Communications），第16卷，文章编号4597，2025年。论文于2024年4月12日收到，2025年5月7日接受。DOI：[
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