玛丽·坎迪夫(Mary Cundiff)是匹兹堡大学的博士后研究员。她利用机器学习和单细胞基因组学来发现不同器官之间的共享生物学机制，以改善多器官治疗策略。在这篇"博士后肖像"采访中，她分享了在器官、组织和基因层面上指导她工作的细微差别。
用机器学习解码多器官病理学
问 | 是什么让你对生物学中的机器学习产生兴趣？
最初吸引我从事研究的是意识到生物学中仍有许多我们无法回答的基本问题。这种开放式探索的感觉，站在已知的边缘，一直伴随着我的整个职业生涯。
我进入这个特定领域的路径源于神经科学、免疫学和数据科学的结合。我越来越感兴趣于复杂的生物系统如何在疾病中崩溃，以及我们如何利用计算工具来理解这种复杂性。特别激励我的是我们能够生成的数据量与我们以有意义的方式解释这些数据的能力之间的差距。
这促使我专注于生物学中可解释的机器学习。我不希望将模型视为黑箱，而是想要构建能够揭示潜在生物学结构的方法。跨组织研究疾病似乎是这一目标的自然延伸，因为它迫使我们不仅要问什么发生了变化，还要问哪些模式是真正基础性的。
问 | 你试图解决的科学问题是什么？
我研究像纤维化这样的疾病如何在不同器官中发展，以及相同的潜在生物学程序是否会导致心脏、肺、肾脏等器官的疾病。虽然许多研究集中在单一组织上，但患者通常会经历全身性疾病，而我们仍然缺乏对什么是共享的与什么是组织特异性的清晰理解。
为了解决这个问题，我开发了可解释的机器学习方法，将单细胞基因组学与现代AI模型相结合。我的目标不仅是识别疾病中哪些基因发生变化，还要了解这些基因是否参与不同组织中的相同生物学程序。通过量化这种"共享性"，我们可以开始绘制保守的疾病机制，而不是孤立的观察。
最终，我的目标是超越描述性生物学，朝着对疾病的更统一视角迈进，揭示可以在多个器官中靶向的共同通路。这有可能改善我们研究复杂疾病的方式，并确定广泛有效而非组织特异性的治疗策略。
系统生物学与靶点发现的未来
问 | 通过你的系统性方法，你学到了什么意想不到的东西？
一个意想不到的教训是，定义生物学在不同系统间"共享"意味着什么非常困难。直观上，这似乎很简单。如果相同的基因在多个组织中发生变化，它们必定是相关的。但在实践中，情况要复杂得多。
基因很少孤立地发挥作用；它们在协调的程序中发挥作用。我发现，两种组织可能表现出相似的基因水平变化，但将这些基因组织成非常不同的生物结构。相反，组织可以使用不同的基因来实现相似的功能结果。
这使我从关注单个基因转变为关注它们之间的模式和关系。这也强化了构建捕捉结构而不仅仅是信号的模型的重要性。
更广泛地说，它教会我生物相似性不仅仅在于重叠；而是关于系统如何组织的。这一认识塑造了我设计计算方法和提出生物学问题的方式。
问 | 如果你的研究成功，它会对科学或社会产生什么改变？
这项工作可能会改变我们研究复杂疾病的方式，将重点从单一组织分析转向全身共享的生物学机制。我们不必一次只针对一个器官开发治疗方法，而是可以识别在多个组织中相关的保守疾病程序。这可能导致更高效的药物发现，更好地优先考虑治疗靶点，并更深入地理解纤维化、心血管疾病和慢性炎症等全身性疾病。更广泛地说，它可以帮助弥合大规模数据生成与可操作的生物学见解之间的差距，使现代基因组学对基础科学和临床转化都更加有用。
问 | 你最兴奋的下一个要回答的问题是什么？
我最兴奋的是了解保守的疾病程序是否可以预测跨组织的治疗反应。例如，如果心脏和肺之间共享一个生物程序，针对该程序是否能改善两个器官的治疗效果？这个问题超越了识别模式，去测试这些模式是否具有功能意义。
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