在接受CAR-T细胞治疗——一种经过改造以攻击癌症的免疫细胞治疗后，患者有时会告诉医生他们感到“脑雾”，即健忘和难以集中注意力。
斯坦福医学院领导的一项新研究表明，CAR-T细胞疗法会导致轻度认知障碍，这种障碍独立于其他癌症治疗方法，并且通过与化疗和呼吸道感染（如流感和COVID-19）引起认知障碍相同的细胞机制发生。这项主要在小鼠中进行的研究将于5月12日在《细胞》杂志在线发表，同时确定了逆转这一问题的策略。
研究人员表示，能够缓解脑雾的药物将有助于更好地从癌症免疫疗法中恢复。
CAR-T细胞疗法前景广阔：我们看到接受CAR-T细胞治疗的侵袭性癌症患者长期存活，挽救了那些原本可能死亡的患者。我们需要了解其所有可能的长期影响，包括这种新发现的免疫疗法相关认知障碍综合征，以便开发治疗它的方法。
Michelle Monje博士，该研究的资深作者，米兰·甘比尔儿科神经肿瘤学教授
该研究的主要作者是Monje实验室的高级研究员Anna Geraghty博士和MD/PhD学生Lehi Acosta-Alvarez。
CAR-T细胞治疗后的认知障碍通常是轻微的；例如，患者并不会发展成痴呆症。但这种情况令人沮丧，并且可能不会自行消失。Monje说，在小鼠中，她的团队使用与现有药物或临床开发中的药物相似的化合物逆转了这种障碍——这意味着治疗可能会相对较快地可用。
“我们非常关心癌症疗法如何影响认知，因为这会影响患者的生活质量，”Monje说。“这对儿童尤其重要，因为他们的大脑仍在发育。”
调查脑雾
CAR-T细胞疗法于2017年被批准用于急性淋巴细胞白血病。这种治疗涉及移除患者的一些自身免疫细胞（称为T细胞），并对其进行工程改造以攻击癌细胞上的目标。这些经过改造的T细胞被重新注入患者体内，识别并摧毁癌细胞。
除了白血病，CAR-T细胞现在还用于治疗其他血液癌症，包括多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤，并且正在临床试验中测试其对各种实体瘤的效果。Monje和她的同事们正在进行一项针对致命性脑干和脊髓肿瘤的CAR-T细胞治疗的临床试验，该试验已经开始显示出成功。
尽管患者报告在接受CAR-T细胞治疗后出现脑雾，但测量这种治疗导致多少认知障碍的研究才刚刚开始。
研究小组希望全面了解CAR-T细胞治疗可能导致认知障碍的情况。他们研究了在大脑、血液、皮肤和骨骼中诱导肿瘤的小鼠。研究人员希望了解CAR-T细胞治疗对认知的影响，以及肿瘤的位置（起源于、转移至或完全位于大脑之外）和工程细胞引发的额外免疫反应的程度。在CAR-T细胞治疗前后，研究人员使用标准认知测试对小鼠进行了测试，测量了小鼠对新物体的反应和简单迷宫的导航能力。
CAR-T细胞治疗导致了起源于、转移至和完全位于大脑之外的癌症小鼠的轻度认知障碍。唯一在接受CAR-T细胞治疗后未出现认知障碍的小鼠是那些患有仅引起轻微额外炎症的骨癌的小鼠。
“这是首次证明免疫疗法本身足以引起持久的认知症状，”Monje说。“这也是第一篇揭示机制的论文。我们发现了与化疗、放疗和轻度呼吸道COVID-19或流感后出现的脑雾综合征相同的病理生理学。”
研究人员证明，大脑的免疫细胞——小胶质细胞是这个问题的关键参与者。首先，小胶质细胞被身体的免疫反应激活。激活的、“恼怒”的小胶质细胞产生炎症性免疫分子，如细胞因子和趋化因子，这些分子在整个大脑中具有广泛的影响。它们特别有害于少突胶质细胞，负责制造髓鞘的脑细胞，髓鞘是一种脂肪物质，可绝缘神经纤维并帮助神经更有效地传递信号。神经绝缘层的减少转化为认知障碍。
科学家们还分析了参与该团队正在进行的CAR-T细胞治疗脊髓和脑干肿瘤临床试验的人类受试者的脑组织样本。通过尸检组织样本，研究人员确认了小胶质细胞和少突胶质细胞在小鼠接受CAR-T细胞治疗后表现出同样的失调。
在小鼠中，研究小组测试了解决认知问题的策略。他们给小鼠注射了一种化合物，使小鼠大脑中的小胶质细胞在两周内耗尽。在这短暂的耗尽期后，小胶质细胞以正常、非反应状态返回大脑。小鼠不再出现认知障碍。
研究人员还给小鼠注射了一种进入大脑并干扰有害趋化因子信号的药物，阻断这些分子的特定受体。
“这单独就逆转了认知障碍，”Monje说，并补充说研究人员现在正在探索如何安全地将这两种策略——暂时耗尽小胶质细胞或中断趋化因子信号——应用于接受过CAR-T细胞治疗的人。
“这项研究进一步说明了脑雾综合征有一个统一的原则，”Monje说。“而这项特别的研究之所以令人兴奋，是因为我们不仅确定了这种病理生理学的核心细胞，还找到了一个可以研究以治疗它的分子靶点。”
纽约大学格罗斯曼医学院和圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员也对该研究做出了贡献。
来源：
斯坦福医学院
期刊引用：
Geraghty, A. C., 等 (2025). 小鼠CAR T细胞治疗后的免疫疗法相关认知障碍。《细胞》。doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041。
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