在接受CAR-T细胞（经过工程改造以攻击癌细胞的免疫细胞）治疗后，患者有时会告诉医生他们感觉有“脑雾”，即健忘和难以集中注意力。斯坦福医学院科学家领导的一项研究现在表明，CAR-T细胞免疫疗法可以导致轻度的认知障碍，这种障碍独立于其他癌症治疗方法，并且通过与化疗和呼吸道感染（如流感和COVID-19）相关的认知障碍相同的细胞机制发生。这项主要在小鼠模型中进行的研究还确定了可能逆转该问题的策略。
在小鼠中，研究团队使用类似于现有药物或正在临床开发中的化合物逆转了这种损伤，这表明治疗可能会相对较快地实现。研究负责人、儿科神经肿瘤学教授Michelle Monje博士表示：“我们非常关注癌症疗法如何影响认知功能，因为这关系到患者的生活质量。这对儿童尤其重要，因为他们的大脑仍在发育。”
能够缓解脑雾的药物将使患者更好地从癌症免疫疗法中恢复。CAR-T细胞治疗后的认知障碍通常较轻；患者并不会发展成痴呆症。但这种情况令人沮丧，且可能不会自行消失。Monje说：“CAR-T细胞疗法非常有前景：我们看到接受CAR-T细胞治疗的侵袭性癌症患者长期存活，挽救了那些本来会死亡的患者。我们需要了解所有可能的长期影响，包括这种新发现的免疫疗法相关认知障碍综合征，以便开发治疗方案来解决它。”
首席作者Monje及其主要合作者Anna Geraghty博士（Monje实验室的高级科学家）和MD/PhD学生Lehi Acosta-Alvarez及其同事在《Cell》杂志上发表了他们的发现，题为“小鼠CAR-T细胞治疗后的免疫疗法相关认知障碍”。他们在论文中总结道：“这些发现说明了免疫疗法相关认知障碍的可靶向神经-免疫机制。”
癌症治疗相关认知障碍（CRCI）影响了许多癌症幸存者。虽然传统的癌症治疗方法如细胞毒性化疗常与持续认知障碍综合征相关，但“早期报告表明，免疫疗法也可能增加持续认知症状的风险”。
CAR-T细胞疗法于2017年获得批准用于急性淋巴细胞白血病。这种治疗方法涉及从患者体内取出一些T细胞，对其进行工程改造以攻击癌细胞上的目标，然后将这些改造后的T细胞返回患者体内，使其识别并摧毁癌细胞。
CAR-T细胞现在用于治疗除白血病外的其他血液癌症，包括多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤，并且正在临床试验中测试用于各种实体瘤。Monje及其同事正在进行一项针对致命脑干和脊髓肿瘤儿童的CAR-T细胞试验，该试验已开始显示出成功。
尽管患者报告了CAR-T细胞治疗后的脑雾，但测量这种治疗导致的认知障碍程度的研究才刚刚出现。“了解潜在的长期认知症状的机制基础对于优化受益于这种常常能救命的癌症疗法的患者的生活质量非常重要。”研究人员指出。
通过这项新研究，研究团队希望全面了解CAR-T细胞治疗可能导致认知障碍的情况。研究小鼠在脑、血、皮肤和骨骼中诱导肿瘤，科学家们希望了解CAR-T细胞治疗对认知的影响，以及肿瘤位置（起源于脑、扩散至脑或完全不在脑内）和工程细胞引发的额外免疫反应的程度。
“因此，为了评估CAR-T细胞免疫疗法在急性肿瘤清除期后的慢性神经生物学后果，我们在临床前小鼠模型中测试了CAR-T细胞免疫疗法对中枢神经系统恶性肿瘤和非中枢神经系统恶性肿瘤的CNS免疫状态、少突胶质细胞/髓鞘稳态、海马神经发生和认知功能的影响。”他们在论文中写道。在CAR-T细胞治疗前后，研究人员使用标准认知测试对小鼠进行了测试，测量小鼠对新物体的反应和简单迷宫的导航能力。
结果表明，CAR-T细胞治疗会导致患有脑内起源、转移至脑内或完全位于脑外的癌症的小鼠出现轻度认知障碍。唯一在接受CAR-T治疗后没有出现认知障碍的小鼠是那些患有骨癌的小鼠，这些骨癌除了CAR-T细胞的抗癌活动外，几乎没有引起额外的炎症。
进一步研究表明，大脑中的小胶质细胞是导致认知问题的机制的关键参与者。研究团队发现，首先，小胶质细胞因身体的免疫反应而被激活。这些激活的小胶质细胞随后产生炎症细胞因子和趋化因子，这些因子在整个大脑中广泛发挥作用。它们特别有害于负责制造髓鞘的少突胶质细胞，髓鞘是一种脂肪物质，可以绝缘神经纤维并帮助神经更有效地传递信号。神经纤维绝缘层的减少转化为认知障碍。“……我们在小鼠模型中证明，针对中枢神经系统（CNS）和非CNS癌症的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法损害了认知功能，并诱导了持久的CNS免疫反应，表现为白质小胶质细胞活化、小胶质细胞趋化因子表达以及脑脊液（CSF）中细胞因子和趋化因子水平升高。”他们写道。
研究人员还分析了参与团队正在进行的针对脊髓和脑干肿瘤的CAR-T细胞临床试验的人类受试者的脑组织样本。使用尸检组织样本，研究人员确认了小胶质细胞和少突胶质细胞的失调情况与在小鼠中观察到的CAR-T治疗后的情况相同。“对曾接受过脑干肿瘤CAR-T细胞治疗的患者和未接受过此类治疗的患者的额叶进行单核测序研究，证实了治疗后小胶质细胞和少突胶质细胞的活性状态。”他们写道。
Monje说：“这是第一项证明仅免疫疗法就足以导致持久认知症状的研究。这也是首次揭示其机制的研究。我们发现了与化疗、放疗和轻度呼吸道COVID-19或流感后出现的脑雾综合征相同的病理生理学。”
在小鼠中，研究团队测试了缓解认知问题的策略。他们给小鼠施用了一种化合物，该化合物在两周内耗尽了小鼠大脑中的小胶质细胞。“为了耗尽小胶质细胞，我们使用了集落刺激因子1受体（CSF1R）的小分子抑制剂PLX5622。”他们解释道。在这短暂的耗尽之后，小胶质细胞以正常、非活性的状态返回大脑。小鼠不再出现认知障碍。
研究人员还给小鼠服用了一种进入大脑并干扰有害趋化因子信号的药物，阻断了这些分子的特定受体。
“这单独就恢复了认知功能。”Monje说。“在小鼠中，短暂的小胶质细胞耗尽或CCR3趋化因子受体阻断在CAR-T细胞治疗后的行为测试中恢复了少突胶质细胞缺陷和认知表现。”团队在报告中指出。
Monje说，研究人员现在正在探索如何安全地将这两种策略——短暂耗尽小胶质细胞或中断趋化因子信号——应用于接受过CAR-T细胞治疗的患者。“这项研究进一步说明，存在一个统一的原则，解释了脑雾综合征。”Monje说。“而且这项特别的研究如此令人兴奋，因为我们不仅确定了这种病理生理学的核心细胞，还找到了我们可以研究的分子靶点来治疗它。”
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