研发
罕见病是临床研究和药物开发中日益重要的领域。美国食品药品监督管理局（FDA）2025年批准的46种新药中，超过半数（26种）被指定为罕见病（孤儿药）治疗药物。这一增长源于多重因素，包括改善患者生活的承诺以及包括财政激励在内的监管政策推动。
然而，传统临床试验设计常难以适应罕见病研究，面临患者群体小、历史数据有限、个体差异大等普遍挑战。相比之下，外部对照组（ECAs）、贝叶斯借用和AI驱动的数字孪生等精简创新方法，通过高级建模与模拟强化有限数据、缩短时间线并降低风险。
AI驱动的数字孪生是基于模型的证据生成方法的新兴延伸，与贝叶斯借用等数据增强技术并列。在罕见病领域，合成患者和数字孪生可模拟疾病进展与治疗反应，助力探索试验场景和终点，支持对照组构建，并为剂量选择与研究设计提供依据。
监管机构日益认可这种模型引导药物开发（MIDD）路径。国际人用药品注册技术协调会（ICH）M15指南草案强调MIDD在临床研究中"日益关键的作用"，而FDA指出该方法可提升效率、增加监管成功率，并优化剂量与个体化治疗。
外部对照组的必要性
外部对照组为罕见病研究提供了标准随机对照试验的宝贵替代方案，无需随机化即可提供对照数据。它能加速新药开发、规避伦理障碍，并可能提升对真实世界人群的普适性。外部对照组开发主要有三种方法：模拟法利用历史试验数据或真实世界数据（RWD）匹配并重新加权以模拟试验人群；模拟法基于人群和干预规范通过预测建模生成试验结果；合成法则运用生成式AI与深度学习算法创建逼真的患者队列用于试验模拟。
例如，难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病是一种罕见且侵袭性强的癌症。某新疗法凭借单臂、开放标签II期研究结果获得加速批准，该研究依托历史对照组及既往试验的汇总结局估计值构建外部对照组。这种创新方法提供了监管审批所需的坚实证据，使患者更快获得治疗。
另一个典型案例中，低围产期HIV传播率和不断发展的护理标准使随机试验招募困难。研究者整合真实世界数据与历史数据，在贝叶斯适应性试验中构建外部对照组。此举将样本量缩减五倍并加速试验完成，影响了世卫组织指南制定，助力东南亚目标区域实现围产期HIV传播消除。
使用外部对照组时必须谨记：方法学规划与严谨报告至关重要。FDA和英国药品和保健品管理局（MHRA）的指南均强调规划与报告对生成可操作、可靠结果的重要性。
数据增强与贝叶斯借用
数据增强尤其是贝叶斯借用，能在保持统计完整性的前提下整合历史试验数据与真实世界数据。贝叶斯试验设计所需参与者数量可比频率学派模型减少30%至2400%，显著提升效率、缩短时间线，并为儿科或罕见病患者提高获得有意义结果的可能性。
数据增强价值的一个实例来自贝叶斯动态借用（BDB）研究：某药物在中国获批时，研究者利用西方国家生成的试验数据，通过BDB方法将全球研究数据桥接到新区域。由于初始全球研究未纳入中国患者，该方法既实现了数据区域拓展，又为新旧数据结果不一致提供安全缓冲。此举无需开展完整独立试验即快速生成可靠证据，加速了药物上市。
合成患者与AI驱动的数字孪生
最后，AI驱动的数字孪生（DTs）、患者模拟或合成技术可基于短期数据预测个体患者或特定人群的长期治疗效果，综合考虑多样化特征并持续整合实时数据。这能在保持证据可靠性的同时减少样本量需求和试验时长，优化医疗实践。
例如，一项探索庞贝病（罕见渐进性疾病）新一代酶替代疗法有效性的研究，利用数字孪生将新疗法与标准护理进行对比。通过模拟患者反应，研究者获得了关于疗法效果的新见解，验证了数字孪生分析支持罕见病药物开发的价值。
与所有AI模型相同，数字孪生的准确性取决于生成数据的质量与代表性。若仅使用临床试验数据构建，其普适性可能受限于随机对照试验（RCT）的固有缺陷。但通过前述数据增强方法可有效缓解此类挑战。
融合数据增强、真实世界数据与AI力量的创新试验设计，正开启罕见病研究的新纪元。然而把握机遇需要周密规划与执行。制药与生物技术公司通过与专业统计学家和数据科学家合作，可降低开发风险、提升证据生成效率，解锁加速罕见病药物研发的全新研究时代。
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Billy Amzal
比利·阿姆扎尔是Phastar战略咨询负责人。25年来，他开发了支持医疗战略决策的统计方法学。加入Phastar前，他领导诺华的基于模型的药物开发团队，并为欧洲食品安全局、全球基金和美国国立卫生研究院等公共及全球卫生机构的高影响力研究设计实施统计方法。此前，他担任Certara高级副总裁主管数据与决策分析，同时也是AI公司Quinten Health（开创数字孪生与疾病建模）的首席执行官兼首席统计师。他目前仍担任世卫组织、EMA及盖茨基金会等公共卫生机构的统计专家。
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