国际罕见病日定于每年2月的最后一天，旨在提高人们对罕见病的认识，以改善治疗可及性——目前针对罕见病的治疗手段仍然十分有限。尽管今年已有27种针对罕见病的药物被列入美国监管审批日程，但对于罕见病患者而言，可用的治疗方法依然稀缺。
具体来说，在已知的约7000种罕见病中，仅有不到5%拥有获批疗法。这代表着一个严峻的全球性未满足医疗需求。马修·伍德（Matthew Wood）——牛津大学神经科学教授指出，很大程度上这是由于药物开发者面临的监管和生产障碍所致。由于罕见病患者属于小规模人群，传统的临床试验设计"不太适合"罕见病研究，这使得药物审批之路更加复杂。
罕见病疗法：小规模患者群体使药物开发充满挑战
生物行业协会（BioIndustry Association）表示："任何药物的开发都是一个漫长而昂贵的过程，但对于罕见病来说，情况更为困难。较小的患者群体使研究更具挑战性，而获得投资回报的机会也更小。"
尽管美国食品药品监督管理局（FDA）于1983年通过了《孤儿药法案》，以鼓励药物开发者为罕见病创造药物，但情况依然严峻。该法案提供了诸如临床试验税收抵免、用户费用豁免以及7年市场独占期等激励措施。这些措施是由活动家推动的，他们游说国会对亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、图雷特综合征和肌肉萎缩症等多种罕见病缺乏疗法的情况采取行动。因此，罕见疾病国家组织（NORD）成立，以团结患者倡导团体并提高对罕见病的认识。
该立法使得各种疗法的开发变得更加容易，导致FDA批准的孤儿药超过650种，与1983年前的38种相比大幅增加。美国国家医学图书馆发表的一份报告还显示，自1980年代以来，次要适应症批准的比例已经翻了一番多，从19%增至2010年代的47%。
尽管如此，这仍意味着95%的罕见病没有FDA批准的疗法，导致数百万患者缺乏治疗选择。伍德表示，在罕见病领域的研发（R&D）中存在"转化鸿沟"。
"世界级的科学已经存在，但将发现转化为药物开发的基础设施不足。OHC的成立就是为了帮助填补这一鸿沟，"伍德说。
通过资金和合作伙伴关系为罕见病治疗项目降低风险
尽管《孤儿药法案》提供了激励措施，但许多人认为这些措施不足以满足患者的迫切未满足需求，同时推高了成本。
伍德指出，高成本伴随着高风险。
"早期项目对行业来说风险太大，没有降低风险的支持。生物制药公司也需要商业激励和可行的商业方案，才能投资于患者数量较少的罕见病项目，"他说，并补充说，降低这些项目风险的方法是通过慈善资金和公私合作伙伴关系。
这就是牛津-哈林顿罕见病中心（牛津大学与哈林顿发现研究所的合作项目）试图实现的目标——通过与监管机构、科学家和患者团体合作，使反义寡核苷酸和基因编辑的开发更具可扩展性和速度，为患有罕见神经肌肉和遗传疾病的患者带来希望。
"我们的使命是开发新的治疗方法。我们在未来十年内设定了非常雄心勃勃的目标来实现这一目标。学术机构专注于药物发现和药物开发是非常不寻常的，"伍德在"超越生物技术"（Beyond Biotech）播客的一期节目中表示。
"我认为行业中的观点是，对于许多这些（罕见）疾病，没有明显的商业模式。对于许多这些疾病来说，风险太大。如果我们能够真正以稳健和科学严谨的方式进行早期风险降低，那么我们就有资产可以与制药公司合作。"
虽然罕见病影响的人群少于每2000人中的一人，偶尔也有只影响一个较大人口中一个人的疾病，使其成为极其罕见的疾病，但这些疾病仍然影响着全球数十万人。
"总体而言，在全球范围内，约有5亿患者，即5亿人患有这些疾病，"伍德说。"谈到平台以及我们如何加速平台发展，这就是我们能够对数十万患者产生巨大影响的地方，因为需求巨大，许多处于严重阶段的患者——而严重阶段通常影响儿童——确实有必要加速治疗，因为人们正在受苦，人们正在死亡，对于许多患者来说，有迫切的需求。"
至于科学挑战，伍德在"超越生物技术"播客中表示，尽管我们不了解每种罕见病的运作机制，但我们已经取得了长足的进步。
"过去几年遗传学和基因组学的进步意味着我们能够识别导致大多数这些疾病的基因，而大多数这些疾病都是由单个基因的错误引起的。因此，这是过去20年来的巨大进步。20年前，人们曾疑惑'人类基因组计划究竟是关于什么的'，20年后，我们已经收获了成果，"伍德说。
监管如何更好地改变？解决罕见病药物开发挑战
然而，监管挑战依然存在。由于药物审批框架是在六十年前在欧盟、英国甚至美国等地区建立的，特别针对大规模患者群体的小分子药物，这些当前系统可能已不适用于目前正在开发的疗法类型。
"我们正在做完全相反的事情；高度定制的基因药物和小患者群体。现在，确实需要监管改革，监管机构，特别是英国的药品和健康产品管理局（MHRA），确实有创新和改革的意愿，"伍德说。
话虽如此，在美国，针对个性化基因药物的监管正在发生变化。FDA去年年底宣布了针对个性化基因药物的新指南，他们上周公布了这一指南。该草案重点关注基因组编辑和RNA基药物，如针对罕见病的反义寡核苷酸。
虽然披露的信息不多，但新的可行机制路径概述了一套建议，以"帮助个性化疗法开发者生成足够的临床安全性和有效性数据"，以证明这些疗法是安全有效的，并符合质量标准。
这是在一名婴儿通过个性化CRISPR疗法挽救生命后发生的。这是首次向患者提供此类个性化疗法。这名婴儿KJ出生时患有严重的氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，这是一种罕见的代谢疾病，缺乏CPS1酶会导致血液中有毒氨积累，引发癫痫和昏迷，需要终身治疗，包括特殊的低蛋白饮食和药物。
KJ的CRISPR治疗在去年5月获得了FDA的认可，此后为治疗罕见疾病开辟了一条新途径。
罕见儿童癌症在经济衰退中失去资金支持
尽管有此指南，但对研发的担忧依然存在。在罕见病中，罕见儿童癌症在研发方面的处境最为艰难。总部位于纽约的OS治疗公司首席执行官（CEO）保罗·罗姆内斯（Paul Romness）解释说，最大的挑战是试验设计，因为给患者安慰剂通常是不道德的，而且由于儿童癌症药物的缺乏，往往没有标准护理可供比较。
"因此，父母不愿意让孩子参加可能接受安慰剂的试验，而更倾向于'尝试权'、'同情用药'或其他途径来获取实验性疗法，或尝试已批准用于其他癌症的疗法来治疗孩子所患的罕见儿科癌症，"罗姆内斯说。"因此，在儿科癌症中，没有适当的对照组来确认治疗效果是非常具有挑战性的。"
他指出，解决这一问题的一种方法是查看患者记录，了解标准结果是什么，因为过去十年中，来自未参加任何试验的患者的真实世界数据已经出现。
"另一种方法是使用生物标志物，将所谓的治疗益处归因于已知与良好/不良结果相关的上调和/或下调的分子通路，并在治疗患者中看到积极的特征。总的来说，真实世界证据和生物标志物通常是开发者克服无法将治疗与安慰剂或标准护理进行比较的挑战的方式，因为在这些癌症中，许多都没有标准护理，"罗姆内斯说。
然而，研发挑战因资金障碍而加剧。根据Liv医院的一份报告，尽管这些罕见癌症的发病率提高了27%，但美国国家癌症研究所预算中不到4%用于儿童癌症护理。这表明儿科癌症资源存在显著缺口。
生物制药行业在2023年的风险投资比2021年（当时处于历史高点）下降了45%。但自下降以来，早期投资者对投资于不仅需要很长时间才能看到收益，而且受到重大监管审查的领域的创新持谨慎态度。
因此，罗姆内斯表示，当生物技术投资下降时，影响儿童的罕见癌症往往是首当其冲的受害者。
优先考虑儿科护理：需要采取哪些措施？
不幸的是，由于罕见儿科癌症试验中通常招募速度较慢，进行罕见儿科试验的临床试验成本可能与进行更大规模成人癌症试验的成本相似。因此，当资金环境具有挑战性时，对患者数量较少的领域的投资通常会下降，因为该投资的回报较低，"他说。
此外，他指出，从历史上看，癌症药物通常先在成人中获批，然后才在儿童中进行测试，尽管这些癌症存在一些真实的生物学差异。
"成人药物的有用性范围通常比儿科药物高得多，这也限制了这些药物的最终市场规模，"罗姆内斯说。
然后是儿科癌症药物的批准记录，与成人癌症相比，这一记录较低。
"因此，经济激励围绕着在儿童中使用已批准的成人癌症药物，而首先治疗儿童非常具有挑战性。当一种药物已经在成人中获批时，通常有现金流来资助向儿科的扩展，而当你首先针对儿科癌症时，没有现金流来支持试验。因此，你需要外部资金，"罗姆内斯说。
FDA授予的优先审评券等优惠特别旨在加强罕见儿童疾病的研发。通过将FDA审查的等待时间从10个月缩短至6个月，药物开发者可以更快地将疗法推向市场。如果不使用，这些券可以以7500万至3.5亿美元的价格出售，以资助进一步研究。罗姆内斯指出，这是为了"平衡经济竞争环境"，到目前为止，它"在这方面做得相当好"。
作为FDA可行机制框架的支持者，罗姆内斯认为，当没有标准护理时，这些指南可以帮助儿科癌症社区更好地记录患者结果，这些结果可以在设计新疗法时用作药物开发者的比较器。
同时，当存在标准护理时，罗姆内斯补充说，允许更多创新的试验设计可以帮助确定哪些药物组合效果最佳。
"在某些时候，当标准护理效果非常差时——这在儿科肿瘤学指征中经常发生——必须允许父母和患者决定是否愿意冒险尝试实验性疗法而非标准护理，"罗姆内斯说。"需要考虑重大的伦理问题，但如果标准护理导致总体生存获益较短——通常甚至无法做到这一点——且有显著的副作用，并且标准护理干扰了潜在的新的再生疗法，那么患者应该有机会在受控试验环境中选择放弃标准护理，以确定新的治疗路径是否更有意义。"
虽然与影响更大人群的慢性疾病相比，开发罕见病药物的成本更高、耗时更长，但这一局面似乎正在缓慢转变。
罗姆内斯表示："这些是一些非常大的挑战，重要的是行业、患者团体和FDA共同努力，提出具体的解决方案，以便我们能够以允许它们最佳工作的方式测试下一代潜在突破性疗法。"
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