邓迪大学的研究人员以前所未有的详细程度揭示了被称为“蛋白质降解剂”分子的作用机制，这些分子可用于对抗此前被认为是“不可成药”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。
蛋白质降解剂分子正在引领药物发现的革命，目前有 50 多种此类药物正在临床试验中接受测试，用于那些没有其他治疗选择的疾病患者。
邓迪大学的靶向蛋白质降解中心（CeTPD）是世界领先的研究蛋白质降解剂如何工作以及如何最有效地将其用于新一代药物的研究中心之一。
现在，研究人员揭示了蛋白质降解剂工作原理以前看不见的细节和理解水平，这反过来又允许在分子水平上更有针对性地使用它们。
博士生夏洛特·克罗（Charlotte Crowe）与 CeTPD 的高级博士后科学家马克·中曾根（Mark Nakasone）博士一起使用了一种称为低温电子显微镜（cryo-EM）的技术，该技术使科学家能够看到生物分子如何移动以及相互作用。
这通过快速冷冻蛋白质，并使用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万个蛋白质的 2D 图像来实现。然后，他们使用了复杂的软件和人工智能（AI）模型，从而能够生成降解剂药物在作用中的 3D 快照。
他们的最新研究发表在著名的《科学进展》杂志上，预计将对 TPD 和泛素机制领域的研究做出里程碑式的贡献。
夏洛特·克罗说：“我们已经达到了一个可以看到这些蛋白质降解剂如何工作以及如何部署（招募致病蛋白质）并瞄准分子层面的‘靶心’的详细程度。”她与邓迪的更广泛的研究团队一起进行了这项研究。
“蛋白质降解剂分子的工作方式与传统药物的工作方式根本不同。然而，直到最近，这个过程在分子水平上的准确细节仍然难以捉摸。
“蛋白质通常只有几纳米大小，即十亿分之一米，或头发宽度的百万分之一。所以到现在为止，能够看到它们在起作用是不可能的。
“我们现在已经能够构建出这一切如何发生的动态图像，这意味着我们可以以令人难以置信的详细程度更具体地控制这个过程。”
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CeTPD 主任、靶向蛋白质降解领域的世界领导者之一亚历西奥·丘利（Alessio Ciulli）教授说：“这是令人难以置信的令人兴奋的工作，并为能够更有效地靶向药物最终治疗一些迄今为止太难解决的疾病开辟了可能性。”
工作原理
蛋白质对于我们的细胞正常运作至关重要，但当它们不能正常工作时，会导致疾病。
靶向蛋白质降解涉及重定向我们细胞中的蛋白质回收系统来破坏致病蛋白质。
蛋白质降解剂通过捕获致病蛋白质并使其像胶水一样粘在细胞蛋白质回收机制上起作用，然后将蛋白质标记为过期以进行破坏。
该标签是一种称为泛素的小蛋白质，有效地像子弹一样击中致病蛋白质。为了使该过程有效工作，泛素必须击中目标蛋白质上的正确位置，以便有效地标记它。邓迪团队的新工作使他们能够看到子弹如何击中所谓的靶心。
与在邓迪的丘利实验室开发的称为 MZ1 的蛋白质降解剂分子一起工作，并使用高端质谱法，他们能够准确识别在目标蛋白质上添加关键“标签”的位置。
这项工作展示了降解剂药物如何抓住并定位致病蛋白质，使它们成为接收泛素分子（即“可泛素化”）的良好目标，然后导致它们在细胞内被破坏。
蛋白质降解效率和生产力取决于降解剂分子紧紧抓住致病蛋白质的能力，并处于它能够最有效发挥作用的位置。这项最新研究描绘了一个靶心，并使其足够稳定，以便分子能够准确靶向。
丘利教授说，这篇论文和其他最近发表的论文正在为科学和药物发现这一令人兴奋的领域的快速发展做出贡献。
“这个迅速扩大的领域令人着迷，生物化学家布伦达·舒尔曼（马克斯·普朗克生物化学研究所）和加里·克莱格（内华达大学拉斯维加斯分校）的实验室最近发表了关于这种细胞蛋白质回收机制如何将泛素分子发射到目标蛋白质上的补充文章。
“我们的集体工作为理解提供了一个飞跃，将加速未来新的 TPD 药物的开发。”
邓迪团队
这项工作来自邓迪大学两组科学家之间的“本地”合作。
在由亚历西奥·丘利教授领导的靶向蛋白质降解中心，TPD 专家有夏洛特·克罗、马克·中曾根、康纳·克雷贡、加贾南·萨特和尼古拉·马库欣。
他们与生命科学学院的泛素专家罗恩·海教授以及同事莎拉·钱德勒和迈克·塔瑟姆合作。
来源：
邓迪大学
期刊参考：
Crowe, C., et al. (2024). Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.ado6492.
