神经退行性疾病是一类以进行性神经元功能障碍和死亡为特征的慢性疾病。从痴呆症到帕金森病类型和运动神经元疾病，许多病症都属于这一范畴。尽管每种疾病都有其独特的病理生理学特点，但它们都会显著改变甚至颠覆患者及其照顾者的生活。
随着神经退行性疾病的发展，患者可能会经历身体和认知功能的下降，从日常活动能力到回忆构成自我的记忆都可能受限。
尽管药物在管理症状方面已证明有效，但研究人员尚未真正揭示许多这些疾病的根源——这一探索可能使我们能够完全阻止、逆转甚至预防神经退行性疾病。
该领域有两位专家正致力于实现这一目标：艾因夏姆斯国际大学（Alamein International University）教授兼研究与创新中心负责人Ahmed El-Yazbi博士，以及不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）助理教授Khaled Abdelrahman博士。他们的工作涵盖神经退行性疾病、心脏代谢生物学和药理学。
在参加美国药理学与实验治疗学会（ASPET）会议前，Abdelrahman和El-Yazbi与《科技网络》分享了他们的见解。他们反思了是什么吸引他们进入这一领域，为什么系统级视角对理解神经生物学至关重要，以及目前正在研究的针对神经退行性的治疗策略——既有传统方法也有创新方法。
什么激励研究人员投身神经退行性疾病研究？
对Abdelrahman而言，持续存在的知识空白——加上不断增长的疾病负担——激发了他进入这一领域的愿望。"我觉得这个领域仍有许多未解答的问题，"他解释道。"对我来说，这并不令人沮丧：实际上这很激励人。"
"这似乎是一个从不同角度解决问题的机会，专注于潜在机制，以真正推动发现向转化方向发展。"——Khaled Abdelrahman博士
与此同时，El-Yazbi的研究路径是由其博士后工作期间的发现所引导的。在意识到系统性心脏代谢损伤与脑血管功能障碍之间的联系后，他开始研究它们的共同机制。用他的话说："你看到相同的潜在功能障碍——内皮损伤、炎症、能量处理改变——在不同器官中表现出来。随着时间推移，我越来越感兴趣于从药理学角度靶向这些共同机制，而非孤立地研究它们。"
神经退行性疾病研究的驱动力：
- 研究空白可能吸引研究人员进入学科领域，而非使其失去动力。
- 跨学科工作尤其有价值，因为研究人员越来越多地发现疾病病理生理学之间的重叠。
- 将发现转化为药理学，进而转化为治疗方法的潜力，激励个人投身神经退行性疾病研究。
系统性代谢功能障碍与神经退行性的重叠
代谢是指维持生命的一系列化学过程。无论是将食物转化为能量、维持组织还是清除废物，我们的代谢使身体正常运作。
当这些过程得不到充分调节时，可能会产生多种后果：糖尿病中可见的胰岛素抵抗、心血管疾病中观察到的"坏"胆固醇升高，以及与不良心脑血管事件相关的高血压。
El-Yazbi解释了这种代谢失调如何影响大脑："代谢功能障碍创造了一种慢性压力环境——低度炎症、氧化应激、血管损伤——而大脑对这些特别敏感。"他强调了这些变化如何影响小胶质细胞——存在于中枢神经系统的特化免疫细胞——以及这如何使它们从小保护状态转变为驱动神经炎症的状态。
此外，El-Yazbi的研究小组已经证明了血管损伤在神经退行性变中的作用。"由于代谢恶化导致的内皮功能障碍引起的血流受损，造成轻度神经元缺氧状态，"他解释道。
神经元缺氧
缺氧指低氧水平，而神经元缺氧特指神经元内的低氧水平。神经元具有高代谢需求，因此即使是轻微的氧气减少也会扰乱正常细胞功能。
El-Yazbi指出，轻度神经元缺氧的影响似乎被胰岛素抵抗放大，这是代谢功能障碍的常见后果。这些变化共同破坏神经元质量控制过程，导致细胞死亡。
神经退行性疾病不应被视为纯粹的神经系统疾病，而应同时视为系统性功能障碍的下游后果。
随着人口老龄化、肥胖率持续上升和慢性压力成为常态，预计患有代谢功能障碍的人数将不可避免地增长。相应地，易受神经退行性变化影响的人群将增加，这突显了对治疗策略的需求。
代谢与治疗机制的联系：
- 代谢功能障碍通过炎症、氧化应激和血流受损促进神经退行性变。
- 多种代谢过程的损伤，如血管疾病与胰岛素抵抗同时发生，可能加剧疾病进展。
从代谢到治疗机制：阿尔茨海默病中的GPCR信号
Abdelrahman是希望解决针对神经退行性变的新疗法需求的研究人员之一。他的工作集中于G蛋白偶联受体(GPCRs)作为阿尔茨海默病生物学的关键调节器，以及如何利用它们进行治疗干预。
GPCRs
GPCRs是具有七个跨膜结构域的细胞膜受体。它们对从神经递质到感官刺激的各种外部信号作出反应。结合后，GPCRs激活细胞内信号级联。
Abdelrahman解释了GPCRs的神经学作用："许多GPCRs在大脑中发挥关键作用，特别是在记忆形成所需的关键过程中。"他指出，这些相同的受体也参与阿尔茨海默病中涉及的关键蛋白——β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的处理。
"当GPCR信号受到干扰时，它会影响大脑通信方式，影响β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的积累，并引发大脑炎症，"他继续说道。
"GPCRs实际上既处于正常大脑功能的核心，也处于我们在阿尔茨海默病中看到的关键病理变化的核心。"——Khaled Abdelrahman博士
这种核心地位支撑了它们的治疗吸引力。"它们有可能改变疾病进程，而不仅仅是解决症状，"Abdelrahman解释道。此外，它们提供药理学多样性，激活、抑制和通路特异性调节都是可能的。
值得注意的是，Abdelrahman研究小组的最新发现还表明，GPCR信号可能受生物性别的影响，这可能解释了阿尔茨海默病的性别特异性患病率。
GPCRs在阿尔茨海默病中的作用与靶向：
- GPCRs处于正常神经元功能和阿尔茨海默病病理的交汇点。
- GPCR信号中断导致大脑中β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的积累。
- GPCRs的可药性使它们成为强有力的治疗候选者。
旧与新：神经退行性疾病的药物重定位
尽管研究人员继续识别和研究新靶点和药物，但也有机会重新利用现有疗法。El-Yazbi强调，药物重定位是加速药物开发的实用策略。
按照他的背景，他专注于同时靶向代谢和炎症通路的药物。"我们特别关注同时调节代谢和炎症通路的药物，"他说，强调SGLT2抑制剂、PPAR激动剂和上游抗炎药物是很有前景的候选药物。
SGLT2抑制剂和PPAR激动剂
SGLT2抑制剂是一类抗糖尿病药物。它们通过促进尿液中葡萄糖排泄来降低血糖。
PPAR激动剂用于治疗原发性胆汁性胆管炎（一种慢性肝病）和代谢紊乱。它们激活调节脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的基因表达的受体。
尽管将现有药物重新用于新适应症的潜力令人兴奋，但实现临床成功仍然具有挑战性。El-Yazbi警告道："临床前模型不能完全捕捉人类疾病的复杂性。"
此外，尽管药物重定位被用作将新药物高效带给患者的策略，但在新适应症中证明有效性仍需要科学严谨且成本高昂的临床试验。
药物重定位的机会与障碍：
- 重新定位的药物可以同时靶向多种疾病机制。
- 已建立的安全性档案可能加速开发时间表。
- 转化挑战依然存在；临床验证至关重要。
改善转化以开发神经退行性疾病疗法
将有希望的见解转化为可靠的临床结果，对新型化合物和药物重定位来说都是一个挑战。
即使在使用多模型方法研究从体外、离体到体内系统中的GPCR靶点时，Abdelrahman也指出预测结果仍然困难。积极的是，他看到了人工智能工具克服这一点的潜力。
"我们看到机器学习工具有机会帮助整合从多组学和功能研究中产生的大数据集，"他说。这些方法可以识别模式，优先选择靶点，并在开发时间线早期完善药物候选物的选择。
尽管仍处于早期阶段，Abdelrahman指出，他的团队正在与包括El-Yazbi在内的合作者积极探讨这些方法。
结合实验和计算方法：
- 多模型实验策略对于阐明生物机制至关重要。
- 人工智能和机器学习可以改善靶点优先级。
- 在药物开发工作流程早期采用计算工具可能提高转化成功率。
神经炎症与神经退行性变：有待解答的问题
展望未来，两位研究人员都强调了对神经炎症更细致理解的必要性。
Abdelrahman提出了神经炎症是疾病的驱动因素、后果，还是两者兼而有之的问题。同时，El-Yazbi强调了阐明神经炎症何时从保护状态转变为有害状态的重要性。通过回答这些问题，研究人员可以推进对神经退行性变的理解并开发治疗策略。
El-Yazbi还强调了考虑全身健康的重要性——要靶向大脑，我们可能需要将身体作为一个整体来靶向。
通过将代谢健康、药理学和神经生物学结合起来，这次讨论突显了目前旨在对抗神经退行性疾病的当前方法以及仍需完成的工作。
- 神经退行性疾病研究受益于系统级、全身视角。
- 无论是新药还是重新定位的药物，都代表着有前景的、机制基础的治疗策略。
- 在药物开发工作流程中实施人工智能可能是克服长期存在的转化障碍的关键。
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