神经退行性疾病是慢性疾病，其特征是进行性神经元功能障碍和死亡。从痴呆症到帕金森病类型和运动神经元疾病，许多疾病都属于这一范畴。虽然每种疾病都有其独特的病理生理学特征，但它们都具有一种能力，即显著改变甚至彻底颠覆患者的生活，以及照顾他们的亲人。
随着神经退行性疾病的发展，个体可能会经历身体和认知功能的下降，这可能会限制他们完成日常任务的能力，甚至回忆构成他们身份的记忆。
虽然药物在管理症状方面已经证明是成功的，但研究人员尚未真正揭示这些疾病的根源——这一努力可能使我们能够完全阻止、逆转甚至预防神经退行性疾病。
该领域的两位专家正在努力实现这一目标：艾尔阿明国际大学(Alamein International University)的教授兼研究与创新中心主管Ahmed El-Yazbi博士，以及不列颠哥伦比亚大学(The University of British Columbia)的助理教授Khaled Abdelrahman博士。他们的工作共同涵盖了神经退行性变、心脏代谢生物学和药理学。
在参加美国药理学和实验治疗学会(ASPET)会议之前，Abdelrahman和El-Yazbi与Technology Networks分享了他们的见解。他们反思了是什么吸引他们进入这个领域，为什么系统级视角对理解神经生物学至关重要，以及目前正在研究的针对神经退行性的治疗策略——既有传统的也有新的。
什么激励研究人员从事神经退行性疾病研究？
对Abdelrahman来说，认识到持续存在的知识空白——以及日益增长的疾病负担——激发了他进入这个领域的愿望。"我觉得这个领域还有很多未解答的问题，"他解释道。"对我来说，这并不是令人沮丧的：这确实是一种激励。"
"这似乎是一个从不同角度解决问题的机会，专注于潜在机制，帮助弥合关键差距，以真正推动发现向转化方向发展。"——Khaled Abdelrahman博士
与此同时，El-Yazbi的研究道路是由他博士后工作期间的发现所引导的。在意识到系统性心脏代谢损伤与脑血管功能障碍之间的联系后，他开始研究它们的共同机制。用他的话说："你看到相同的潜在功能障碍——内皮损伤、炎症、能量处理改变——在各个器官中表现出来。随着时间的推移，我对药理学上靶向这些共同机制更感兴趣，而不是孤立地研究它们。"
神经退行性研究的驱动力：
- 研究中的空白可能吸引研究人员进入学科，而不是使他们失去动力。
- 跨学科工作特别有价值，因为研究人员越来越多地发现疾病病理生理学之间的重叠。
- 将发现转化为药理学，进而转化为治疗的潜力，激励个人从事神经退行性研究。
系统性代谢功能障碍与神经退行性变的重叠
代谢是指维持生命的化学过程集合。无论是将食物转化为能量、维持组织还是清除废物，我们的新陈代谢都使身体正常运作。
当这些过程没有得到适当调节时，可能会产生许多后果：糖尿病中观察到的胰岛素抵抗、心血管疾病中观察到的"坏"胆固醇升高，以及与不良心脏和脑血管事件相关的高血压。
El-Yazbi解释了这种代谢失调如何影响大脑："代谢功能障碍创造了一种慢性压力环境——低度炎症、氧化应激、血管损伤——而大脑对这些特别敏感。"他强调了这些变化如何影响小胶质细胞——居住在中枢神经系统的特化免疫细胞——以及这如何使它们从保护状态转变为驱动神经炎症的状态。
此外，El-Yazbi的研究小组已经证明了血管损伤在神经退行性变中的作用。"由于代谢恶化导致的内皮功能障碍引起的血流受损，造成轻度神经元缺氧状态，"他解释道。
神经元缺氧
缺氧指的是低氧水平，而神经元缺氧特指神经元内的低氧水平。神经元具有高代谢需求，因此即使是轻微的氧气减少也会破坏正常的细胞功能。
El-Yazbi指出，轻度神经元缺氧的影响似乎因胰岛素抵抗而放大，胰岛素抵抗是代谢功能障碍的常见后果。这些变化共同破坏了神经元质量控制过程，并导致细胞死亡。
神经退行性变不应仅仅被视为纯粹的神经系统疾病，这种观点也将其视为系统性功能障碍的下游后果。
随着人口老龄化、肥胖率持续上升以及慢性压力成为常态，预计患有代谢功能障碍的人数将不可避免地增长。相应地，容易受到神经退行性变化影响的人群将增加，这突显了对治疗策略的需求。
简而言之的联系：
- 代谢功能障碍通过炎症、氧化应激和血流受损促进神经退行性变。
- 多种代谢过程的损伤，如血管疾病与胰岛素抵抗同时发生，可能会加剧疾病进展。
从代谢到治疗机制：阿尔茨海默病中的GPCR信号传导
Abdelrahman是希望解决针对神经退行性变的新疗法需求的研究人员之一。他的工作集中在G蛋白偶联受体(GPCRs)作为阿尔茨海默病生物学的关键调节器，以及如何利用它们进行治疗干预。
GPCRs
GPCRs是细胞膜受体，具有七个跨膜域。它们对广泛的外部信号做出反应，从神经递质到感官刺激。结合后，GPCRs激活细胞内信号级联。
Abdelrahman解释了GPCRs的神经学作用："许多GPCRs在大脑中发挥关键作用，特别是在记忆形成所需的关键过程中。"他指出，这些相同的受体也涉及阿尔茨海默病中涉及的关键蛋白质——β-淀粉样蛋白和tau的处理。
"当GPCR信号传导受到干扰时，它可能会影响大脑的通信方式，影响β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚，并驱动大脑中的炎症，"他继续说道。
"GPCRs实际上处于正常大脑功能和我们在阿尔茨海默病中看到的关键病理变化的中心。"——Khaled Abdelrahman博士
这种中心地位支撑了它们的治疗吸引力。"它们有潜力改变疾病进展，而不仅仅是解决症状，"Abdelrahman解释道。此外，它们提供了药理学的多功能性，包括激活、抑制和通路特异性调节。
值得注意的是，Abdelrahman团队的最新发现还表明，GPCR信号传导可能受生物性别影响，这可能解释了性别特异性阿尔茨海默病患病率。
GPCRs作为阿尔茨海默病的驱动因素和靶点：
- GPCRs位于正常神经元功能和阿尔茨海默病病理的交叉点。
- GPCR信号传导受损导致大脑中β-淀粉样蛋白和tau的积聚。
- GPCRs的可药物性使它们成为强有力的治疗候选者。
旧的新的：神经退行性疾病的老药新用
虽然研究人员继续识别和研究新靶点和新药，但也有机会重新利用现有疗法。El-Yazbi强调，药物重定位是加速药物开发的实用策略。
根据他的背景，他将努力集中在同时靶向代谢和炎症途径的药物上。"我们对同时调节代谢和炎症途径的药物特别感兴趣，"他说，并指出SGLT2抑制剂、PPAR激动剂和上游抗炎药物是很有希望的候选药物。
SGLT2抑制剂和PPAR激动剂
SGLT2抑制剂是一类抗糖尿病药物。它们通过促进尿液中葡萄糖排泄来降低血糖。
PPAR激动剂用于治疗原发性胆汁性胆管炎（一种慢性肝病）和代谢紊乱。它们激活调节脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的基因表达的受体。
虽然将现有药物重新用于新适应症的潜力令人兴奋，但实现临床成功仍然具有挑战性。El-Yazbi警告说："临床前模型不能完全捕捉人类疾病的复杂性。"
此外，虽然药物重定位被用作将新药物有效带给患者的策略，但在新适应症中证明疗效仍然需要科学上稳健且成本高昂的临床试验。
药物重定位的机遇与障碍：
- 重新利用的药物可以同时靶向多种疾病机制。
- 已建立的安全性资料可能加速开发时间表。
- 转化挑战仍然存在；临床验证至关重要。
改善转化以开发神经退行性疾病疗法
将有希望的见解转化为可靠的临床结果，对新型化合物和药物重定位来说都是一个挑战。
即使在使用多模型方法研究GPCR靶点时，Abdelrahman指出，预测结果仍然很困难。积极的是，他看到了AI工具克服这一点的潜力。
"我们看到机器学习工具可以帮助整合来自多组学和功能研究产生的大数据集，"他说。这些方法可以识别模式，优先考虑靶点，并在开发时间表的早期完善药物候选者的选择。
虽然仍处于早期阶段，Abdelrahman指出，他的团队正在与包括El-Yazbi在内的合作者积极研究这些方法。
结合实验和计算方法
- 多模型实验策略对于阐明生物机制至关重要。
- AI和机器学习可以改善靶点优先级。
- 在药物开发工作流程的早期采用计算工具可能提高转化成功率。
神经炎症与神经退行性变：尚未回答的问题
展望未来，两位研究人员都强调需要对神经炎症有更细致的理解。
Abdelrahman提出了一个问题：神经炎症是疾病的驱动因素、后果，还是两者兼而有之？同时，El-Yazbi强调了澄清神经炎症何时从保护状态转变为有害状态的重要性。通过回答这些问题，研究人员可以推进我们对神经退行性变的理解并开发治疗策略。
El-Yazbi还强调了考虑全身健康的重要性——要靶向大脑，我们可能需要将整个身体作为靶点。
通过将代谢健康、药理学和神经生物学结合在一起，这次讨论突显了当前旨在对抗神经退行性疾病的策略以及仍需完成的工作。
- 神经退行性研究受益于系统级、全身的视角。
- 新药和重新利用的药物都代表了有希望的、基于机制的治疗策略。
- 在药物开发工作流程中实施AI可能是克服长期存在的转化障碍的关键。
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