研发
2025年11月，英国政府推出了全国性的"逐步淘汰动物测试的政府战略和路线图"。美国食品药品监督管理局(FDA)也发布了减少或消除某些药物动物测试的路线图和草案指南。这不仅仅是一项政策改变，而是对首次人体试验前如何证明安全性和有效性的根本性重新思考。药物开发者在接下来的几年中应该对非临床开发计划有何预期？
随着英国朝着无动物临床试验环境迈进，我们必须关注其他市场和地区，评估其行动和进展的全球影响。FDA正进入重塑非临床开发的关键阶段，重点是在未来三至五年内开发和采用替代方法。
一系列近期举措——包括《减少临床前安全研究中动物测试的路线图》和《单克隆抗体：简化非临床安全研究》草案指南——标志着战略转向，旨在减少对非人灵长类动物(NHPs)和其他动物物种的依赖。这一举措基于FDA对"三R原则"（减少、优化、替代）的承诺，并得到人类相关新方法学(NAMs)重大科学进展的支持。
总体而言，这些更新将重构临床前安全评估的经济、运营和科学格局，对药物开发时间线、项目成本和临床试验策略产生深远影响。
FDA为何加速远离动物测试
FDA的最新立场反映了对动物模型预测人类结果局限性的广泛认知。根据路线图，超过90%在动物研究中表现良好的药物在人体中失败，因为动物观察到的安全性和有效性信号通常无法转化。新草案指南特别强调优化单克隆抗体(mAbs)的非临床项目，指出这些抗体的临床相关毒性通常源于过度药理学作用，而非脱靶效应。这一科学现实为未来更简化的非临床框架奠定了基础。
FDA新范式：单特异性抗体的简化临床前项目
最新草案指南提议对单特异性抗体的非临床要求进行重大现代化。FDA关键建议包括：
- 在申办方进行强有力的证据权重(WoE)风险评估（包含机制生物学、短期毒理学研究、药代动力学(PK)数据、文献评估及其他非临床数据（含NAMs应用）和相关临床数据）前提下，限制非啮齿类物种的长期（>3个月）毒理学研究
- 确定无需3个月毒理学研究的情形：如抗药物抗体干扰结果解读、严重短期毒性排除长期研究、单克隆抗体在任何相关物种中不结合靶点，或先前证据表明动物数据无法预测人类毒性
- 当单克隆抗体在啮齿类与非啮齿类物种中对人类呈现相似药理活性时，在单一啮齿类物种中进行一般毒理学研究
- 运用证据权重(WoE)判定是否需开展青少年、生殖或发育安全的额外研究
FDA强调早期沟通，鼓励申办方在B类会议中讨论NAM整合与动物研究缩减，表明对非临床开发计划持个案评估的开放态度。
路线图：FDA将动物研究变为例外的愿景
路线图概述了FDA的长期目标：三至五年内使动物研究成为临床前安全测试的例外而非默认选择。
短期（1-3年）行动包括：
- 将单克隆抗体在非啮齿类物种的6个月毒理学研究缩减至3个月（需短期毒理与NAM数据支持），部分案例可免除3个月研究
- 基于产品或产品类别的既往临床信息缩短其他药物毒理测试周期
- 鼓励NAM与动物数据并行提交以加速验证
- 启动以NAM替代动物研究的试点案例
- 适用时采用现有国际数据
- 建立整合动物与人类数据的开放获取国际毒性数据库以训练预测模型
长期（3-5年）目标：
- 确立NAMs为毒理学评估的监管默认方法
- 仅在NAMs无法解决特定科学问题时使用动物测试
FDA详细规划了NAMs整合的具体路径，包括开发支持、验证计划制定、新指南发布及持续培训。这些举措通过FDA与替代方法验证跨部门协调委员会(ICCVAM)、国家卫生研究院(NIH)和退伍军人事务部(VA)等机构的协作得以强化，确保NAMs标准化与最佳实践实施。
对药物开发时间线和成本的影响
缩短的毒理学要求结合NAM替代方案，有望显著压缩临床前阶段。新框架建议单克隆抗体毒理研究≤3个月，特定情况下（如无药理相关物种）可免除非人灵长类动物研究。NAMs（如器官芯片、计算机工具、计算建模）可并行开展并提供更快结果，大幅缩短临床前安全评估时间。部分NAMs比动物研究更具人类预测性，能更早识别特异性风险，降低首次人体试验剂量选择的不确定性。
当前建议对成本节约影响巨大，尤其对单克隆抗体领域。减少单次六个月非人灵长类毒理研究可节省数十只动物、降低数百万美元成本并缓解供应限制导致的时间不确定性。NAM平台虽需前期投入，但提供更快、可扩展且可复用的系统。证据表明NAM可降低GLP设施成本、提升预测能力并减少后期失败损失，人类相关NAM数据还能优化研发效率与产品组合管理。
临床开发策略：申办方应有何预期
FDA的证据权重(WoE)方法在评估长期毒理需求时明确纳入1-2期临床安全与PK数据。申办方可望获得首次人体试验扩展剂量的更快批准，并在临床与NAM数据共同支持的适应性设计中享有更大灵活性。NAMs对人类生理的精准模拟可能促成早期试验中机制导向生物标志物的识别。
随着NAM可靠性提升，申办方或可延迟、缩短甚至免除部分生殖或青少年动物研究。积极整合NAM方案的申办方将受益于减少动物需求、精简研究数量，并在监管变革中抢占早期采用者优势。
申办方的战略建议
开发早期整合NAMs可显著强化缩减动物测试的科学依据。申办方应将靶点生物学、NAM数据、临床对照与可转化生物标志物整合为统一证据包，契合FDA证据权重框架。战略性运用B类会议可提出NAM替代方案、申请豁免并澄清物种结合与靶点生物学的相关性。
FDA路线图强调利用国际人类数据避免重复研究的价值。应重新评估全产品线的长期毒理策略，重点关注：缺乏相关动物模型的单克隆抗体、抗药物抗体影响结果解读的项目，以及具有丰富人类经验的靶点。这些方法不仅简化开发流程，更推进更符合伦理、高效且科学严谨的监管批准路径。
临床前开发的变革性时刻
FDA的新兴框架不仅是监管更新，更是向人类相关、科学引领的药物开发范式转变。通过减少动物模型依赖并采用NAMs，FDA旨在提升患者安全性、加速开发进程、降低成本，使监管与现代生物医学科学同步。
对申办方而言，这一变革蕴含重大机遇：率先适应的企业将从更短开发周期、更低成本和更高可预测性中获益，更快将创新疗法带给患者。
作者简介
Jennifer Burke是Lumanity的监管战略高级首席顾问，拥有30余年药物开发经验。早期职业生涯管理实验室动物设施及肿瘤学、传染病和自身免疫研究团队。过去15年专注监管事务，兼具申办方与顾问经验。在Lumanity主导创新监管战略，优化客户开发路径，管理复杂监管计划与申报，协同跨职能团队实现业务目标。擅长指导团队与卫生当局的关键互动，确保监管与开发计划协同。在肿瘤学、免疫肿瘤学、肝病、体重管理及多种罕见病治疗开发领域拥有深厚监管经验。
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