为何新冠会导致脑雾？科学家可能终于找到答案
近40%的长期新冠患者遭受这种令人定向障碍的症状。脑细胞之间被破坏的连接可能要为此负责。
一张彩色扫描电子显微照片展示了小胶质细胞——中枢神经系统的免疫细胞——在脑部感染和炎症中发挥重要作用。这些细胞在SARS-CoV-2感染期间可能过度活跃，导致其修剪比正常情况更多的脑部神经元间连接。
微照片由STEVE GSCHMEISSNER, SCIENCE PHOTO LIBRARY提供
作者：桑贾伊·米什拉
2023年11月13日
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当科学家用引发新冠的病毒感染脑类器官（实验室培养的针尖大小脑组织）时，他们发现病毒不仅在脑神经元中扩散，还会加速神经元间关键通信结构——突触的破坏。
这些发现拓展了人们对SARS-CoV-2如何损伤神经系统认知。新冠患者在感染后长期持续遭受一系列症状困扰，尤其是神经和行为问题。其中一种被称为脑雾的常见病症会导致定向障碍、记忆丧失、慢性头痛和麻木，影响近40%的长期新冠患者。
“我们自己的诊所甚至其他机构都有许多病例报告，显示患者脑雾症状持续超过一年，”西北大学芬伯格医学院神经科医生阿尤什·巴特拉表示。
瑞典卡罗林斯卡研究所的精神病学家兼细胞生物学家卡尔·塞爾格伦及其团队利用类器官研究SARS-CoV-2对大脑的作用。
“令人震惊的是，极少量病毒就能在类器官中快速扩散并消除过量突触，”塞爾格伦团队的神经科学家安娜·奥索里奥·奥利维拉表示。
另一项研究发现，覆盖病毒外表面的刺突蛋白通过引发炎症，直接消除突触导致实验小鼠记忆丧失。
神经元间连接的过度修剪可能是长期新冠患者出现脑雾的原因。“这很可能是观察到感染消失后仍存在多种神经症状的原因之一，”领导该研究的卡罗林斯卡研究所博士后研究员萨穆迪亚表示（仅使用单名）。
已有证据显示，病毒在感染新冠200多天后死亡患者的尸检脑组织及全身被发现，证明病毒能在全身器官中持续存在。
“某些持续性病毒库可能引发慢性炎症反应或针对大脑的自身免疫攻击，从而导致突触修剪和脑萎缩，”巴特拉解释。
神经元间连接的修剪对学习至关重要
大脑由密集动态的神经元网络构成，神经元通过随学习而变化的突触进行通信。“突触本质上是细胞相互交流的途径，也是信息从大脑一部分传递到另一部分的方式，”兰开斯特表示。
突触负责大脑所有功能，从记忆到控制运动再到感受情绪，并且不断被重塑。“这正是我们学习的方式，”她强调。
频繁通信的神经元间连接拥有更多 knob-shaped（结节状）突触，能产生传递信号的神经递质；反之，通信较少或不通信的神经元因小胶质细胞（一种免疫细胞）的清除而突触减少。小胶质细胞占人类大脑某些区域细胞群的17%，通过迁移吞噬死细胞和清除弱突触履行“清洁”职责。
尽管突触修剪在胎儿和婴儿等发育中的大脑最为活跃，但它在健康大脑中终生持续，对编码新记忆和清除不再需要的记忆至关重要。突触修剪对大脑从损伤中恢复也极为关键，它能强化重新学习失去技能的突触，并移除失效突触。
利用脑类器官研究神经损伤
在活体大脑中直接研究新冠与认知功能障碍（如脑雾）的关联十分困难，因此研究常限于新冠患者遗体。但脑类器官（常称“迷你大脑”）使科学家能实时观察SARS-CoV-2如何影响活体组织。
米兰人类技术研究所神经基因组学研究中心组长奥利弗·哈尔施尼茨表示，迷你大脑可用于研究感染，因为科学家能控制暴露于单个细胞的病毒量，尽管其组织结构不如真实大脑有序。
通过脑类器官，奥利维拉及其同事发现病毒本身并未直接修剪突触连接，而是激活了小胶质细胞。
“我们发现SARS-CoV-2感染后，小胶质细胞以某种方式变得免疫反应活跃，比正常情况吞噬更多突触，”萨穆迪亚表示。
西北大学芬伯格医学院神经科医生阿尤什·巴特拉评价：“这是一项非常有趣的研究，它清晰展示了新冠后小胶质细胞活性的定量差异及其对突触的影响。”
过度突触修剪可能有害，已与精神分裂症等神经发育障碍以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关联。
在后续研究中，塞爾格伦团队发现一种名为C4A的蛋白质（有助于清除微生物和感染细胞）也会标记突触进行移除。塞爾格伦指出，尽管该研究未直接将C4A与脑雾关联，但它表明感染后的炎症可能影响突触修剪，这取决于遗传因素。
如果SARS-CoV-2感染后在脑类器官中发生的突触过度消除也在人体中出现，它可能破坏关键连接，解释为何部分新冠患者出现长期神经症状。
“过度突触消除预计会影响人形成新记忆或回忆既有记忆的能力，有助于解释脑雾中观察到的迟缓脑功能，”兰开斯特表示。
这与美国国立卫生研究院的研究一致：针对SARS-CoV-2产生的抗体可攻击脑血管内衬细胞，引发损伤和炎症——从而激活小胶质细胞，即使病毒未直接进入大脑。这或许能解释为何巴特拉团队证实，部分未住院的长期新冠患者在初始感染一年后仍持续经历神经症状。
突触损失是否导致脑萎缩？
英国研究也表明，即使是轻度新冠也可能通过灰质（控制运动、记忆和情绪的大脑最外层）损失使大脑萎缩，造成相当于十年衰老的物理变化。一项尚未经过同行评审的新研究提示，新冠可能加速认知能力衰退，程度相当于十年正常衰老，尤其在重症新冠或严重长期新冠后。
“我们仍不清楚通常会导致MRI检测中观察到的灰质体积或厚度损失的因素，”领导该研究的牛津大学神经科学家格温娜埃尔·杜奥表示。
杜奥指出，萨穆迪亚研究中显示的突触消除可能仅占灰质变化的一小部分，需结合影像学与组织切片的更多研究来确定导致脑萎缩的其他因素。
过度活跃的小胶质细胞可能通过其他方式引发问题。瑞典研究还显示，SARS-CoV-2感染后脑类器官中小胶质细胞开启和关闭的基因模式，模仿了神经退行性疾病中观察到的基因活性。这或许解释为何新冠感染后六个月内，罹患神经或精神疾病的风险比未感染者高近三倍。对于65岁以上成年人，新冠感染后患痴呆症的风险几乎是其他呼吸道感染的两倍。
然而，科学家警告，要理解SARS-CoV-2感染对大脑的影响仍需大量研究。由于类器官类似胎儿或出生后的不成熟细胞，这限制了将结果外推至成熟成人脑细胞的可能性。
“虽然这些数据令人振奋，并表明促炎性小胶质细胞在长期新冠疾病机制中的作用，但需要更多研究来验证这些发现并进一步拓展，”哈尔施尼茨强调。
新冠对健康质量的影响时长及其是否对大脑造成长期或不可逆影响仍不明确。因此，随着假日和冬季室内活动增多，萨穆迪亚建议采取预防措施并及时接种疫苗，以尽量减少反复感染新冠的几率。尽管病毒如何对大脑产生有害作用尚不明确，但其确实造成损伤已确凿无疑。
编辑说明：本故事最初发布于2022年12月2日。已更新纳入最新研究。
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