杰斐逊医疗集团肿瘤学家珍妮弗·约翰逊面对一位49岁食道癌患者的治疗困境：所有标准疗法已用尽，患者可能数月内死亡。
这位来自费城东北部的女性在确诊后通过手术、化疗、放疗和免疫疗法延续了六年生命，但癌症最终仍开始扩散。
约翰逊意识到患者需要创新疗法。她回忆起几年前头颈癌学术会议上关于T细胞受体（TCR）疗法的报告。这种癌症免疫疗法通过改造免疫系统对抗癌症，与宾夕法尼亚大学开创的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法同属一类，后者已彻底改变血液癌症治疗。
她认为TCR疗法的精妙机制可能攻克CAR-T无效的实体瘤。"我记得当时坐在会场就想，总有一天我会用上这个疗法。"这位肿瘤学家兼癌症研究员回忆道。
恰逢罗格斯大学正针对HPV16病毒驱动的转移性癌症开展TCR疗法二期临床试验。作为最常见病毒株，HPV16导致全球约半数宫颈癌及头颈、肛门和生殖器癌症。类似约翰逊患者的晚期病例往往无药可医，TCR疗法效果未知但替代方案预期失败。
"任何治疗都难以让癌症完全且持久消失。"主持试验的肿瘤学家克里斯蒂安·欣里希斯坦言，正是他当年的报告被约翰逊关注。
试验前半期中期结果显示：10名患者中有6人肿瘤部分缩小，其中2人治疗后无癌症迹象。患者玛丽亚·帕斯卡莱正是2024年11月《癌症免疫疗法杂志》报道的两位获益者之一。
2024年夏，她以危重状态转至新泽西医疗机构——肺部已开始衰竭。如今她得以庆祝两个生日、学习 martial arts（注：此处保留英文术语因中文无完全对应表述）、与阿根廷来访的老友重聚，并见证23岁儿子订婚。"想想婚礼，还有以后的孙辈，我总在憧憬这些。"她说。
T细胞受体疗法原理
免疫系统中，T细胞是抵御病毒细菌的前线卫士，但面对癌症时可能功能衰竭。免疫疗法旨在将普通免疫细胞转化为抗癌"超级士兵"。
罗格斯大学采用的工程化TCR疗法，从患者血液中提取T细胞进行基因改造，使其精准识别癌细胞。科学家在实验室扩增这些强化T细胞后回输患者体内。
CAR-T作为该疗法"原型"，自2017年FDA首次批准后已挽救数万人生命，却始终难以攻克实体瘤。TCR疗法因识别机制差异被认为更适用于实体瘤——这正是罗格斯试验的目标。
CAR-T疗法通过细胞表面特征识别癌细胞，如同根据门外地垫或门牌号确认友人住所；而TCR疗法则通过细胞内成分识别，如同透过窗户看见友人确认位置。当癌细胞表面标识不唯一时（如同多家共用相同地垫），CAR-T可能误伤健康细胞导致毒性反应。
"这阻碍了CAR-T在实体瘤的应用。"开发首例FDA批准CAR-T疗法的宾大科学家卡尔·朱恩指出。罗格斯试验针对的HPV16 E7蛋白位于细胞内部，在HPV16驱动的肿瘤中起关键致癌作用，"这相当于直击阿喀琉斯之踵。"
癌细胞围剿战
帕斯卡莱2018年因车祸入院时，43岁的她在颈部发现癌性肿块。手术切除后病情稳定，直至2021年食道上端复发。化疗放疗组合疗法维持到2022年3月，癌症转移至肺部。
"当时所有希望都破灭了。"约翰逊说。后续两年化疗免疫疗法延缓了病情，但2024年春她对化疗药物产生过敏，同期癌症扩散至背部皮肤。
约翰逊将她转至罗格斯大学欣里希斯团队。2024年7月开始治疗：提取T细胞、化疗压制免疫系统、回输工程化细胞。48小时内帕斯卡莱陷入剧痛。
"全身像患肺炎般疼痛。"她描述道。T细胞在肺部围剿癌细胞引发炎症反应，背部肿瘤突增至柠檬大小，一处红肿如被香烟灼烧。剧痛持续三天后缓解，姐妹触摸到背部结节逐渐消退直至消失。
约五个月后扫描显示无癌迹象，截至上月（治疗18个月后）仍保持良好。"三天疼痛换来与家人共度美好时光的机会，何乐不为？"帕斯卡莱说。
疗法前景
欣里希斯团队正研究为何帕斯卡莱等两名患者（另一例为肛门癌）效果显著。他强调小样本量（将再招募10名患者）尚难下定论，需数月随访扫描确认癌症未复发。
完整评估安全性和有效性仍需数年，临床试验疗法未必能成为常规治疗。朱恩认为早期结果"前景光明"且无重大安全问题，不良反应主要来自化疗。
但TCR疗法存在遗传匹配限制——如同器官移植需配型，目前针对的基因型覆盖美国四分之一人口，在黑人和亚裔中较罕见。科学家希望未来能建立"仓库式"疗法库，实现跨基因型匹配。
"这是药企面临的实际问题。"朱恩指出。相比而言CAR-T适用范围更广。鉴于疗法成本高昂（目前为患者单独定制），关键在于疗效持久性。
"若效果持久，这将是巨大突破，毕竟现有疗法对这类患者完全无效。"朱恩强调。
约翰逊对延续患者生命的疗法持谨慎乐观："若通过后续试验验证有效，它将成为我们对抗此类癌症的又一利器。"（注：自2006年HPV疫苗问世后，这类癌症本应减少）"当患者转危为安时，那种喜悦难以言表。"她感慨道。
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