每分钟，美国几乎开出近500张抗生素处方。这些药物中有许多是成功的，但越来越多的药物正被耐药细菌所超越。这可能导致悲剧性的结果，例如2017年，内华达州一名女性在接受26种治疗后仍未能治愈其感染，最终死亡。
随着大型制药公司减少对抗菌疗法的投资，学术界和企业家在对抗超级细菌的斗争中扮演着越来越关键的角色。这其中包括威廉与玛丽学院化学系助理教授Isabelle Taylor。
她和她的学生们正在攻克铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），这种细菌每年在全球导致超过50万人死亡。她们在《生物化学》（Biochemistry）期刊上发表的研究，推进了一种应对抗生素耐药性的创新方法。
干扰细菌通讯
传统抗生素能杀死细菌或靶向它们的生长和复制。尽管这种策略在几十年来一直有效，但它可能导致耐药性——当发生突变的细菌存活下来并继续复制，而治疗对其无效时。
近年来，科学家们开始研究另一种思路：如果我们不杀死细菌，而是干扰它们的通讯，阻止它们对宿主发起协同攻击呢？这种方法可能使细菌更难产生耐药性。这正是Taylor方法的基础，其靶向的是群体感应（QS）。
Taylor说：“细菌通过化学语言进行交流，它们向环境中释放分子。你可以把这想象成执行秘密任务的士兵之间的无线电通讯。一旦他们意识到有足够多的战友已经登陆，他们就可以开始联系并作为一个整体行动。细菌的行为非常相似。”
“一旦达到群体感应阈值，它们就开始改变行为，从个体行动转变为群体行动。它们形成菌落并分泌毒素。正是这种协同攻击最终让我们生病。”
通过理解并干扰细菌之间的交流方式，Taylor希望开发出针对铜绿假单胞菌（一种特别棘手的细菌）的疗法。
针对最脆弱群体的疗法
Taylor说：“铜绿假单胞菌具有多重耐药性，是医院内感染的主要原因。它能在各种环境中繁殖，并经常在导管、支架或呼吸机上生长。”
这种病原体对免疫功能低下者、囊性纤维化患者和严重烧伤患者尤其危险。世界卫生组织将耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（碳青霉烯类是一类最后防线的抗生素）列入其《细菌优先病原体清单》。
在《生物化学》的论文中，Taylor、威廉与玛丽学院化学系助理教授Katelynn Perrault Uptmor以及几位威廉与玛丽学院的学生合著者，通过靶向群体感应来研究针对这种细菌的新疗法。
Taylor说：“我们正在研究两种在群体感应通路中相互作用并发挥关键作用的蛋白质。当它们结合时，这些蛋白质有助于释放一种毒素——绿脓菌素。如果我们能破坏它们的相互作用，我们希望能削弱细菌发动感染的能力。”
Taylor的团队购买了一套包含770种美国食品药品监督管理局批准药物的库，并测试了这些小分子对前述两种蛋白质之一PqsE的作用。经过多次实验，他们确定了三种候选分子进行进一步开发。
Taylor说：“这些分子都降低了PqsE的酶活性。其中一种，伏立诺他（Vorinostat），目前已被批准作为癌症治疗药物，甚至在铜绿假单胞菌的细菌培养物中孵化时也能发挥作用。”
这一点对于未来的药物开发尤为重要。像铜绿假单胞菌这样的革兰氏阴性菌有两层细胞壁，这就像一层双重盔甲，阻碍药物进入细胞。
未来，研究团队将继续研究这三种分子，以了解它们如何与PqsE在结构上结合。他们还将开始修改伏立诺他的结构。
Taylor说：“我们已经证明伏立诺他会与蛋白质的活性位点结合——即进行反应的部位。但我们未能破坏PqsE与其群体感应伙伴RhlR的结合。通过引入微小的化学调整，我们希望能破坏其群体感应活性，并更接近一种新的疗法。”
发表详情
Hannah A. Jones等人，筛选FDA批准的小分子以发现铜绿假单胞菌群体感应酶PqsE的抑制剂，《生物化学》（2026）。DOI: 10.1021/acs.biochem.5c00475
期刊信息：
《生物化学》
由威廉与玛丽学院提供
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