一项早期研究表明，一种常见的哮喘药物或可被重新利用，以帮助对抗难治性癌症，如三阴性乳腺癌。研究发现，肿瘤细胞可能劫持一种名为半胱氨酰白三烯受体1（CysLTR1）的蛋白质（存在于多种细胞表面），将重要的免疫细胞转化为为癌症效力的“潜伏特工”，而非对抗癌症。这些被称为中性粒细胞的免疫细胞通常会直接杀死肿瘤细胞、协助召集其他免疫细胞对抗癌症，或增强某些癌症疗法的效果。然而，越来越多的研究表明，这些细胞在癌症抵抗免疫疗法中扮演着重要角色。在某些条件下，它们有助于构建和维持促肿瘤微环境。
如果这项新研究的发现能在未来研究中得到证实，那么现有药物将提供一种靶向该受体的方法，从而逆转癌症对常见免疫疗法的耐药性。市场上已有一种名为孟鲁司特的药物可以阻断CysLTR1，该药历来用于治疗哮喘和过敏。研究合著者、西北大学范伯格医学院癌症免疫学教授张斌博士告诉Live Science，这项工作表明“你可以重新利用这些药物来唤醒或重新编程那些中性粒细胞，让它们变成免疫刺激细胞，从而使肿瘤对免疫疗法敏感”。该研究于5月19日（周二）发表在《自然·癌症》期刊上，可能也有助于解释为什么有些患者对免疫疗法（一种将免疫反应导向癌细胞的治疗手段）没有反应。
张斌说：“对免疫疗法耐药的患者可选择的方案不多。但现在，使用这种药物，他们似乎可以开始对治疗产生反应了。”
被召唤到“黑暗面”的免疫细胞
CysLTR1是免疫反应中的重要角色；例如，它有助于将免疫细胞招募到感染部位，并促使肺部产生黏液，咳出入侵的微生物。问题在于当这种反应失控时。在哮喘中，阻断CysLTR1可产生奇效，缓解喘息、呼吸困难及过敏相关鼻部症状。孟鲁司特正是如此，自1998年以来已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗哮喘和花粉症。
新研究表明，肿瘤细胞也可能利用CysLTR1，促使中性粒细胞采取“促肿瘤”行为。通过释放改变免疫细胞行为的化学物质（细胞因子和半胱氨酰白三烯），肿瘤细胞鼓励中性粒细胞释放强大的分子，帮助癌细胞侵入周围的健康组织。它们还帮助肿瘤抵御其他免疫细胞（通常会寻找并帮助杀死癌组织）的攻击。
张斌说：“我们发现这种分子在控制中性粒细胞方面起着非常重要的作用，中性粒细胞是血液循环中最丰富的免疫群体之一，尤其在癌症患者中。”
当研究人员通过关闭基因或使用孟鲁司特来阻断小鼠体内的CysLTR1时，他们发现可以减缓肿瘤生长、延长小鼠存活时间，并使先前耐药的肿瘤对免疫治疗药物产生更好反应。阻断CysLTR1在小鼠多种肿瘤类型（包括乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤样癌症）中都有效。当与一种名为“检查点阻断”的常见免疫疗法联合使用时，效果尤其显著，能使一度耐药的肿瘤在治疗下缩小。
张斌说，这一点很重要，因为某些癌症（如三阴性乳腺癌）往往对检查点阻断反应不佳。至少从临床前模型来看，他们提出当检查点阻断与孟鲁司特联合使用时，“你会看到多种肿瘤类型的生存期延长带来的漂亮结果”。他说：“这是一个非常惊人的结果。”
将科学转化为治疗
在人类细胞实验中，研究团队发现阻断人类血液中的CysLTR1可以降低中性粒细胞关闭抗癌免疫细胞的能力。它还阻止了中性粒细胞成熟为这种促肿瘤、免疫抑制状态，表明在小鼠中观察到的相同通路在人类中也是活跃的。通过遗传分析，研究团队解析了CysLTR1触发并切换至“促癌”模式所引发的一系列事件。
随后，他们发现线索表明同样的机制在大型癌症数据集中留下了痕迹。他们发现，肿瘤中受体表达量更高的患者总体预后更差，且对检查点阻断的反应更差。
瑞典隆德大学博士后研究员Shakti Ranjan Satapathy（研究该领域但未参与此项新研究）表示，这项研究“重要且及时”，“推动了该领域的发展”。
张斌希望团队能够基于他们的结果启动一项临床试验。“进行临床试验有时并不容易，但在这个案例中，挑战可能小一些，因为这些药物已经存在，”他说。研究团队还建议医生筛查该受体，以确定患者是否可能对免疫疗法耐药。张斌说：“我们可能是第一个证明[CysLTR1]可能是一种功能性生物标志物，与患者预后相关，并有助于预测免疫疗法耐药性的。”但他表示，在将该药物可靠地应用于癌症治疗之前，还有很多需要验证。
Satapathy警告说：“‘快速进入试验’不应与‘已准备就绪用于常规癌症治疗’混淆。重新利用已批准的药物仍需要合适的剂量、给药方案、患者选择策略、安全性监测、药效学读数，以及联合免疫疗法获益的证据。”例如，孟鲁司特偶尔会与严重的精神神经副作用相关（当用于花粉症时），包括自杀念头和情绪变化，导致FDA在2020年发布了黑框警告。张斌说，一种替代方案可能是测试是否能用抗体（而非化学药物）直接靶向该受体，这可能会减少副作用，但需要进一步研究来评估这是否是正确路径。他说：“希望我们能产生真正的临床影响，但现在这么说还为时过早。”
本文仅供参考，不提供医疗建议。
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