正如我之前所写，化学领域存在语言问题。"天然"和"有机"被视为美德，"合成"则被认为是应该避免的——尽管这些区别在化学上往往毫无意义。
然后有一个几乎没人使用的词：半合成。与"天然"、"有机"甚至"合成"不同，这个词具有实际意义——而这一次正是如此。
它有精确的定义：从天然产物出发，通过化学方法进行修饰。在至少一个案例中，它决定了能否以实用数量生产某种物质，从而造就了一种救命药物。
没有比紫杉醇(paclitaxel)更好的例子了，它更广为人知的是其原始品牌名称泰素(Taxol)，这是一种用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和其他难治癌症的药物。它被列入世界卫生组织基本药物清单。
即使在发现半个多世纪后的今天，获取这种药物仍然不容易。近期的短缺和供应中断表明，生产足量的这种药物仍然是一个挑战。
事实上，在最近《化学与工程新闻》(Chemical & Engineering News)的一篇文章中，题为《紫杉醇拯救了我的生命：新发现可能增加供应》，作者克里斯汀·德尔阿莫(Christine Dell'Amore)指出，科学家们刚刚揭开了紫杉树制造紫杉醇的生物合成途径的最后部分——这突显了这种分子的异常复杂性。
图1. 紫杉醇的化学结构：有机化学的噩梦。
紫杉醇的故事
紫杉醇最早是在1960年代由美国国家癌症研究所的研究人员从太平洋紫杉树中分离出来的。他们并非特别寻找这种树。相反，他们采用了一种经典的药物发现方法：收集数千种天然样品，将其研磨，然后测试粗提物的生物活性。许多重要药物都是通过这种方式发现的。
但这个过程绝非简单。植物含有数百种化合物，通常含量极低。首先测试粗提物。如果某种提取物显示出前景，天然产物化学家就会接手。他们的工作是从复杂混合物中分离出活性化合物，然后确定其结构，这一过程可能需要数年时间，尤其是对于紫杉醇这样复杂的分子。这可能会让人发疯。
紫杉醇就是这样的分子。对有机化学家来说，它的结构只意味着一件事：麻烦。这种麻烦足以让研究生和博士后考虑转行从事管道工或羊驼养殖。
供应问题
当这种药物进入临床试验时，两点变得清晰起来。首先，它非常有效——在某些癌症治疗中效果惊人。其次，无法以足够数量生产，无论是从天然来源提取还是在实验室合成。
事实证明，大自然并没有太多帮助。
尽管紫杉醇可以在太平洋紫杉树的不同部位找到，但最高浓度在树皮中——而且含量并不高。从原始植物材料到纯化药物的产率约为0.025%。换句话说，你损失了约99.975%。用烹饪的角度来说，如果烤一个蛋糕需要1.5杯面粉，那么要制作同样的蛋糕将需要约6,000杯面粉。
更糟糕的是，剥取树皮会杀死树木。一名患者可能需要几棵树，而治疗美国患者将意味着摧毁数十万棵树。这根本行不通。
"显而易见"的替代方案也没好多少。找到更多的天然来源是不可能的。从头开始通过全合成来制造它，就像我之前提到的，就像扛着推土机爬上帝国大厦。
紫杉醇非常复杂，1994年完成的首次全合成需要大约40个连续步骤。而且没有化学反应是完美的。即使是很好的反应也会在过程中损失材料。将这些损失乘以40个步骤，总产率几乎降至零。
因此，尽管多个研究团队成功合成了紫杉醇，但这些英雄般的努力有一个共同点：
它们没有产生任何有用的供应量。
需要另一种解决方案——一种能将自然与化学结合起来的方法。
这时，佛罗里达州立大学的化学家罗伯特·霍尔顿(Robert Holton)登场了。
霍尔顿没有试图从头构建紫杉醇，而是从自然界已经大量生产的分子开始：10-去乙酰巴卡丁(10-deacetylbaccatin)，它存在于普通英国紫杉(English yew)的针叶中。与从太平洋紫杉树采集树皮不同，收集针叶不会杀死树木。
从这种前体物质出发，霍尔顿设计了一系列简短的化学步骤，将其转化为紫杉醇。在这个过程中，他让大自然完成了大部分艰苦工作，只在需要的地方使用化学方法（图2）。
图2. 霍尔顿合成法。红色椭圆突出了10-去乙酰巴卡丁中经过化学修饰以产生紫杉醇的部分。
这就是半合成——它解决了问题。
该工艺获得许可，扩大规模，并成为生产足够数量紫杉醇以治疗全球患者的基础。无需大规模砍伐树木。
即使在今天，紫杉醇也不是一种容易制造的药物。尽管经过数十年的工作，近期的短缺表明供应仍然脆弱，而且该药物的生产成本仍然很高。科学家们现在才刚刚弄清楚大自然是如何组装这个分子的。将这些知识转化为实用的制造方法是另一个完全不同的挑战。
换句话说，我们现在了解了大自然是如何做到的。但要高效地复制它则是另一回事。这让霍尔顿的解决方案看起来更好了。
通过让大自然完成大部分繁重工作，然后用精心选择的少量化学步骤完成剩余工作，半合成在粗暴提取、全合成甚至现代生物技术都未能成功的领域取得了成功。
"半合成"不是一个营销术语，也不是安全性的代名词；它是为数不多的真正有意义的标签之一。
在这种情况下，它是药物得以存在的原因——以及为什么化学比标签更重要。
注释：
[1] 在化学领域之外，该术语经常被误导性地使用，特别是在阿片类药物的讨论中，它描述了药物的来源，但对效力、安全性和风险没有任何说明。在这种情况下，"半合成"和"合成"之间的区别在很大程度上是无关紧要的。
[2] 自然产物混合物很复杂，通常包含数百种相似的化合物。化学家在寻找负责活性的单一化合物时，会反复分离出自然界中大量存在的相同分子，使这个过程变得缓慢且令人沮丧。
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