这令人不安。
我们通常认为记忆丧失是一个缓慢发生的过程，与年龄相关。这是一种内在的、个人的现象。
但如果这并不完全取决于你自己呢？
如果你的记忆不仅受自身生物学影响，还受到你携带的微观生态系统甚至你共享环境的影响呢？
听起来很牵强。但这是真的...
记忆丧失可能是"传染性"的。
在一项发表在顶级科学期刊《自然》上的新研究中，研究人员发现，当年轻小鼠与记忆力较差的老年小鼠同住时，年轻小鼠也开始出现记忆问题。
这相对容易测试。
研究人员通过让小鼠识别物体或走出迷宫来测试记忆。
一致地，当年轻小鼠与老年小鼠同住时，它们的记忆开始下降，与年长亲属的表现相匹配。
*在同住一个月后，年轻(Y)和老年(O)小鼠在新物体识别测试(左)和巴恩斯迷宫测试(右)中的表现。注意与老年小鼠同住的年轻小鼠(粉色)的表现比没有年长亲属在场的年轻小鼠(灰色)更差。
好吧...
我知道你现在可能惊慌失措，心想：
"天啊！我该停止探望奶奶了吗？"
但请稍等，就像你吃了太多塔可钟后胃部不适一样，事情在好转之前会变得更糟。
现在，请暂停并思考。
与我一起假设：这里可能发生了什么？
- 是某种奇怪的病毒吗？
- 社会效应？
- 还是有什么东西从老年小鼠转移到了年轻小鼠身上，导致了记忆障碍？
答案在于肠道。
有趣的是，同住小鼠会导致它们的微生物组逐渐转移，老年微生物组占据主导地位。(我想年轻微生物组知道要尊重长辈；尽管在这种情况下，这是件坏事。)
研究人员并未止步于此。
他们证明微生物组确实是这种"传染性"因子。
他们将来自老年或年轻小鼠的微生物组(粪便微生物移植，FMT)转移到无微生物组的年轻小鼠体内，并观察到相同的效果：
- 移植来自老年小鼠的微生物组导致记忆表现更差。
*与上图类似——新物体识别测试(左)和巴恩斯迷宫测试(右)——只是这次的干预措施是从年轻或老年小鼠进行的粪便微生物组移植。
这给"糟糕的记忆"赋予了全新的含义。
因为在这种情况下，"粪便"(微生物组)导致了记忆障碍。
首先：快去探望你的祖父母
在继续之前，让我让你放心。你不会从祖母那里感染痴呆症。
原因如下：小鼠会进行食粪行为。
这是吃彼此粪便的科学术语。我真心希望你的奶奶厨艺比...好吧...抱歉让你产生了这个想法。
当年轻和老年小鼠一起饲养时，它们实际上会摄入彼此的微生物组。
随着时间推移，老年微生物组占据主导地位，随之而来的是我们将要讨论的记忆障碍细菌。
值得庆幸的是，人类并不共享这种特殊的...嗯...社交习俗。
因此，探望祖父母、拥抱他们或共进餐食不会让你获得他们的微生物组。
然而——这是重要的"然而"——本研究揭示的生物机制对人类非常相关。
这些细菌存在于人类肠道中。神经通路存在于人类大脑中。
所以现在故事变得真正有趣了。
研究人员发现了一些更令人惊讶的事情。
当他们从老年小鼠中分离出单一细菌物种并将其引入完全健康的年轻小鼠时，结果相同：记忆障碍。
不是多种细菌的混合。不是衰老。只是一个物种。
所以现在真正的问题是：这种细菌是什么？它是如何从肠道一路到达大脑干扰记忆的？
这是《StayCurious 代谢》通讯中高级订阅者才能看到的内容，我们将深入探讨我遇到过的最不寻常的肠脑连接之一。我们将涵盖：
- 细菌罪魁祸首。研究人员如何识别出导致记忆障碍的单一肠道细菌物种。
- 机制。连接肠道与大脑的一系列事件。
- 你现在能做什么。一套基于证据的快速保护大脑策略，并附有进一步学习的链接。
如果你尚未加入《StayCurious 代谢》高级社区，现在是了解其独特之处的好时机。
寻找罪魁祸首：戈德斯坦拟杆菌
研究人员需要回答的第一个问题简单但技术上具有挑战性：哪种细菌是罪魁祸首？
当你转移一个微生物组时，你转移的是成千上万的物种。将其缩小到一个就像在500人的管弦乐队中，蒙着眼睛找出哪个成员走调一样困难。
他们就是这样做的。
首先，他们比较了与老年小鼠同住的年轻小鼠与与其他年轻小鼠同住的年轻小鼠的微生物组组成。他们寻找在"老年微生物组"组中显著富集的细菌物种。
出现了几个候选者，但一个脱颖而出：一种叫做戈德斯坦拟杆菌(P. goldsteinii)的细菌。
为了证明它是罪魁祸首，他们进行了最直接的实验。
他们取用了无菌的年轻小鼠——完全没有微生物组的小鼠——并仅用戈德斯坦拟杆菌进行定植。
结果呢？
记忆障碍。
仅来自这一单一物种。
*携带P. goldsteinii的小鼠记忆糟糕。
这是有力的因果证据。
你取一种细菌，将其引入肠道无菌的健康年轻小鼠，它的记忆就会下降。
这相当于微生物学中的当场抓获罪犯。或者说是当场抓"粪"？(来吧，你一定知道这个会开玩笑。)
机制：从肠道到大脑的四步过程
现在，这里变得非常有趣，也更为复杂。
但请跟我一起，因为这个机制很精妙。
问题是：肠道中的细菌如何影响海马体(与肠道物理上毫不相关的脑区)的记忆形成？
答案涉及一系列令人惊讶的直接事件。
让我带你一步步了解。
第一步：细菌产生中链甘油三酯(MCTs)
戈德斯坦拟杆菌作为代谢副产物产生特定的中链脂肪酸。这些MCTs在肠道环境中局部积累。可以把它们看作细菌的"废气"，只是这些废气具有生物活性。
第二步：MCTs激活免疫细胞中的NLRP3炎症小体
NLRP3炎症小体是免疫细胞内的分子警报系统。当被触发时，它会引发炎症级联反应——释放危险信号细胞因子。
*记住NLRP3。它会再次出现。
在这种情况下，细菌MCTs激活肠道壁巡逻的免疫细胞(巨噬细胞)中的NLRP3。
这引发了一个局部炎症反应。
第三步：信号通过迷走神经传到大脑
迷走神经是体内最长的颅神经，有时被称为"漫游"神经，源自拉丁语vagus，字面意思是漫游。
与我们的讨论更相关的是，它是一条从肠道一直延伸到脑干的生物高速公路。
他们如何证明迷走神经介导了这种效应？
一种显而易见的方法是简单地切断迷走神经——但这具有侵入性，坦率地说，有点残忍。
相反，研究人员采用了一种更精细的方法，使用基因和化学方法来抑制从肠道向大脑传递信号的感觉神经。
他们发现：
- 抑制这些感觉通路会损害学习和记忆
- 激活它们会促进学习和记忆
有趣的是，还有更多创造性的方式来激活这些迷走神经通路。
细微差别：辣椒素提升认知？！
一种强效激活剂是辣椒素，赋予红辣椒辣味的化合物。
正如作者所指出的，低剂量的辣椒素能够恢复老年小鼠以及受微生物转移影响的年轻小鼠的海马体活动和记忆功能。
辣椒素也抵消了戈德斯坦拟杆菌对记忆的负面影响。
所以，你可能会合理地想知道吃辛辣食物是否有助于保护记忆。
这是一个有趣的想法，但有一个重要注意事项。
在这些实验中，辣椒素被直接注入小鼠的腹腔，这种递送方式可能达到仅靠饮食无法提供的浓度。
这并不是说你不能尝试在餐食中添加更多辣椒——只是不要期待记忆奇迹。
第四步：大脑记忆中心的基因表达变化
一旦信号到达大脑，它会改变与学习和记忆相关的基因表达。
最终结果？
一只年轻、健康、大脑完全健全的动物出现记忆问题——这一切都源于肠道中的一种细菌，通过迷走神经向上发送炎症信号。
但等等！椰子油呢？
如果你仔细注意，你可能注意到一些引起疑问的事情。
该机制涉及中链甘油三酯(MCTs)。
与椰子油中发现的相同分子。人们放入咖啡中的相同分子。全球每家健康食品店出售的作为补充剂的相同分子。
那么...椰子油对你的大脑有害吗？
不。原因如下。
我们在本研究中讨论的MCTs是由结肠内部的细菌局部产生的。它们在浓度和生物环境方面直接作用于肠壁免疫细胞，这与你食用一汤匙椰子油时发生的情况完全不同。
当你摄入膳食MCTs——来自椰子油、MCT油或任何其他食物来源——这些脂肪通过小肠壁被吸收并运输到肝脏，在那里它们被迅速代谢为能量。
许多被转化为酮体。它们不会在肠壁滞留激活免疫细胞。
可以这样想：汽车引擎中的汽油是有用的。车库地板上积聚的汽油是危险的。轰！
相同的分子，完全不同的环境。
所以请不要扔掉你的椰子油。
事实上，它的生酮能力可能很有用。
生酮饮食联系
现在，这对我个人变得非常有趣。
NLRP3炎症小体——细菌MCTs激活的分子警报系统——是酮体的知名靶点。
酮体"关闭"NLRP3炎症小体。
所以让我们连接这些点。
如果戈德斯坦拟杆菌通过产生激活NLRP3的MCTs损害记忆...而如果生酮状态下的β-羟基丁酸(βHB)抑制NLRP3激活...那么生酮饮食理论上可能提供针对这种特定年龄相关认知衰退机制的保护。
现在，我想在这里谨慎一些。
这是一个假设，而非经过验证的临床干预。我们没有人体试验测试生酮是否能预防微生物组介导的记忆丧失。
但机制逻辑是合理的。并且它为为什么生酮饮食似乎在多种神经系统疾病模型以及人体临床试验中具有神经保护特性增添了另一块拼图。
作为一个几乎坚持生酮饮食7年的人，我发现这个联系...让我们说，非常令人满意。
更大的图景：连接一切的回路
现在让我后退一步，向你展示为什么这篇论文很重要。
在讨论中，作者写道：
"因此，这种对环境敏感的迷走神经-海马回路可能作为共同的下游元素，连接几个先前的观察结果，例如外周巨噬细胞在年龄相关认知衰退中的作用、饮食诱导的微生物组变化对记忆的影响、病毒后综合征的认知后遗症以及肠促胰素激素的神经保护作用。"
再慢慢地读一遍。
研究人员所说的是，这个迷走神经-海马回路可能是许多不同事物影响你记忆的共同汇聚通路：
- 年龄相关认知衰退——由外周免疫细胞向大脑发出信号驱动。
- 饮食诱导的微生物组变化——不同的饮食重塑肠道，从而重塑向大脑发出的信号。
- 病毒后认知症状——想想长期新冠脑雾，这可能涉及通过同一回路的肠脑炎症信号。
- 肠促胰素激素的神经保护作用——GLP-1激动剂(是的，与Ozempic同类)已显示出神经保护作用，可能部分通过迷走神经发挥作用。
- 事实上，他们甚至展示了人类使用的一种GLP-1受体激动剂能够改善老年动物的记忆。酷！
换句话说，这一回路可能解释了为什么肠道健康、饮食、感染甚至GLP-1药物似乎都会影响认知功能。
它们可能都在通过同一部"电话"交谈——或者像最小的群聊，每个人实际上都在关注。
这是统一的见解。
并且它具有实际意义。
因为如果许多道路通向同一回路，那么通过肠道健康、抗炎干预和代谢弹性保护该回路，可能会提供广谱的神经保护。
你现在能做什么：大脑保护工具包
所以这带来了实际问题：你实际上能做什么来保护你的大脑？
基于这篇论文和我们在《StayCurious 代谢》上涵盖的更广泛证据，以下是一些值得关注的策略的快速概述。
1. 保护你的大脑和微生物组免受微塑料侵害
这篇论文强调了我们之前提出的一个观点：微生物组不仅仅关乎消化。它是通向大脑的直接线路。
但这里有一个被低估的威胁——对你的微生物组和大脑：微塑料。
在之前的一封信中，我介绍了数据显示大脑中的微塑料积累与痴呆风险强烈相关。痴呆患者体内的水平如此之高，图表的y轴不得不被压缩才能将数据放在页面上。
使微塑料在这里特别相关的是，它们不仅在大脑中积累——它们还破坏肠道微生物组。这是对认知的代谢钳形攻击。
它们可以改变微生物组成，促进肠道屏障功能障碍，并增加肠道炎症。
在本论文的背景下，任何将微生物组转向更炎症、更"老年化"状态的事情都可能理论上加速我们刚刚讨论的机制。
我个人服用Winnow Labs的一种益生菌，该益生菌不仅设计为益生菌，还能在肠道中结合微塑料。
- 如果你选择尝试该产品，我的折扣代码是StayCurious。
- 你可以阅读更多关于科学的内容。
- 我还鼓励你聆听我与Winnow Labs CEO马修·邓恩博士的讨论。
2. 微量补充锂
锂已在精神病学中使用数十年，剂量较高。但新兴数据表明，低剂量锂——远低于精神病学剂量——可能对阿尔茨海默病预防具有神经保护特性。
这里的数据显示很有说服力。
人群研究发现，饮用水中天然锂含量较高的地区痴呆率较低。机制研究表明，锂可以抑制GSK-3β，这是一种与淀粉样斑块和tau蛋白缠结形成相关的酶——阿尔茨海默病的标志。
*如果你想要一个思维挑战，这里是我关于GSK3β写的一篇论文，上图取自该论文。
- 我在之前的一封信中对锂数据进行了深入探讨。如果你重视大脑健康——鉴于你仍在阅读这封信，我怀疑你确实如此——这值得一看。
- 但是，如果你只想知道我做了什么：我喜欢每天服用5毫克的柠檬酸锂，来自Pure Encapsulations(无关联)。
3. NAD+和线粒体健康
阿尔茨海默病研究中最有希望的前沿之一涉及NAD+——一种对线粒体功能、DNA修复和细胞能量产生至关重要的分子。
NAD+水平随年龄下降，尤其是在阿尔茨海默病中。
提高NAD+已在阿尔茨海默病动物模型中显示出显著结果——在某些情况下似乎能逆转疾病病理标志物。
- 我在之前的一封信中深入探讨了NAD+和阿尔茨海默病数据。
同样，如果你只需要"该做什么"，就是：
- 不要跳过运动：阻力训练或有氧训练。两者都能增加NAD+。
- 生酮饮食似乎能自然提高NAD+水平(参见上面链接的信件)。
- 你可以考虑补充NAD+前体，无论是NMN还是NR，约1克/天，已在人体试验中证明可使循环NAD+水平提高一倍。
4. 欧米茄-3脂肪酸
欧米茄-3脂肪酸——特别是来自肥鱼的DHA和EPA——是神经元膜的结构成分，在大脑中解决炎症方面起着关键作用。
这里有一个值得理解的细微差别：补充欧米茄-3在临床试验中结果参差不齐，但饮食中的欧米茄-3摄入与更好的认知结果一致相关。
差异可能归因于剂量、形式以及欧米茄-3是否以足够数量到达大脑。
我个人每天至少摄入2克EPA + DHA，主要来自低汞肥鱼，如沙丁鱼和野生三文鱼。作为ApoE4/4携带者——阿尔茨海默病的最高遗传风险类别——这对我来说不是可选项。
最后的想法
但退后一步，关键不是恐惧——而是能动性。
因为如果微生物组可以将大脑推向功能障碍，它也可以被塑造成相反的方向。
同一回路可以传输保护性信号。
容纳有害物种的肠道可以被培育以支持弹性。
这不是关于避免你的祖父母。
而是要理解你的大脑不是孤立的器官。它是系统的一部分——一个不断倾听来自肠道、免疫系统、饮食和环境信号的系统。
如果没有别的...也许只是不要吃老鼠粪便。
【全文结束】