普林斯顿领导的一个由研究人员和游戏玩家组成的团队绘制了成年果蝇大脑中的每一个神经元和突触。
对于许多令人心碎的脑部疾病——痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病等——医生只能治疗症状。医学科学尚无治愈方法。
为什么？因为我们不理解的东西很难治愈，而人类大脑拥有数十亿个神经元，通过一百万亿个突触相连，几乎复杂得令人绝望。
“FlyWire”，一个由普林斯顿领导的科学家和公民科学家团队，通过构建一个神经元对神经元和突触对突触的路线图——科学地说，一个“连接组”——穿过成年果蝇（黑腹果蝇）的大脑，朝着理解人类大脑迈出了巨大的一步。FlyWire 联盟由来自 122 个机构的 146 多个实验室的成员组成，剑桥大学和佛蒙特大学的团队做出了重大贡献。
普林斯顿大学的神经科学埃文宁教授、计算机科学教授塞巴斯蒂安·塞恩（Sebastian Seung）说：“任何我们真正理解的大脑都能告诉我们关于所有大脑的一些信息。有了果蝇的接线图，我们有可能获得前所未有的、详细而深入的理解。”
以前的研究人员已经绘制了拥有 302 个神经元的秀丽隐杆线虫的大脑，以及拥有 3000 个神经元的果蝇幼虫的大脑，但成年果蝇要复杂几个数量级，有近 14 万个神经元和数千万个突触将它们连接起来。
普林斯顿神经科学研究所所长、与塞恩一起领导研究团队的马拉·默西（Mala Murthy）说：“这是一项重大成就。对于这种复杂性的成年动物，没有其他完整的大脑连接组。”
他们的工作成果发表在《自然》杂志关于果蝇大脑转化研究的特刊上。塞恩和默西是该特刊旗舰论文的共同资深作者，其中包括一套由普林斯顿大学、佛蒙特大学、剑桥大学、加州大学伯克利分校、维尔茨堡大学、哥伦比亚大学、加州大学圣巴巴拉分校、柏林自由大学、密歇根大学、约翰内斯·古滕贝格大学美因茨分校和马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所的研究人员领导的九篇相关论文，作者有重叠。
通往定制治疗的途径
默西说：“大脑的功能关键取决于哪些神经元与哪些其他神经元连接以及它们连接的强度。作为一名果蝇神经生物学家，拥有果蝇大脑的完整接线图是我自 2010 年开设实验室以来一直梦寐以求的事情。”
自 2018 年与塞恩合作以来，马拉一直在追求这一愿景——果蝇大脑的完整连接组。默西说：“作为神经科学家，我们习惯于简化，说，‘嘿，我能找到那个神经元或细胞类型，弄清楚它的功能，它如何对动物的决策和行为做出贡献？如果我能把问题简化到那个神经元，那么我就能弄清楚它的作用。’但当你退后一步，你会意识到‘那个神经元’处于一个由近 14 万个神经元共同协调这种行为的复杂网络中。”
神经科学家喜欢指出，人类大脑是身体最复杂的器官，可能也是任何地方最复杂的神经网络。美国国立卫生研究院（NIH）“大脑计划”的负责人约翰·恩盖（John Ngai）说：“在许多方面，它比任何人类制造的计算机都强大，但在很大程度上，我们仍然不了解其潜在逻辑。如果没有对神经元如何相互连接的详细了解，我们就无法对健康大脑中什么是正确的，什么在疾病中出错有一个基本的了解。
恩盖说：“这种团队科学联盟中不同专业领域的合作以前所未有的速度揭示了果蝇大脑地图，为人类大脑的详细地图和随后可能的定制治疗铺平了道路。”
游戏玩家和人工智能如何助力实现
斯文·多肯瓦尔德（Sven Dorkenwald）是旗舰《自然》论文的主要作者，他领导了绘制果蝇大脑的 FlyWire 联盟。
多肯瓦尔德说：“我们构建的在很多方面是一个地图集。就像你不想在没有谷歌地图的情况下去一个新地方，你也不想在没有地图的情况下探索大脑。我们所做的就是构建了一个大脑地图集，并为所有的企业、建筑物、街道名称添加了注释。有了这个，研究人员现在能够深思熟虑地在大脑中导航，因为我们试图理解它。”
该地图是由戴维·博克（Davi Bock）实验室的一个科学家团队拍摄的 2100 万张果蝇大脑图像构建而成，当时该实验室在霍华德·休斯医学研究所的詹妮利亚研究园区。利用塞恩实验室构建的人工智能模型，FlyWire 联盟将这些图像中的肿块和斑点转化为一个有标签的三维地图——这是游戏玩家、专业追踪者和神经科学家之间不太可能的合作，他们共同被列为旗舰论文的最后作者。
FlyWire 从早期的 EyeWire 项目中获得了灵感，这是一个众包的游戏玩家项目，绘制了小鼠视网膜中的神经元。大约 10 年前 EyeWire 推出时，人工智能还没有发展到能够准确追踪每个神经元的地步，所以游戏玩家煞费苦心地组装了数百万个小拼图来解决每个小鼠神经元的 3D 结构，揭示它们之间的每个连接点。
在这十年间，基于他们工作训练的人工智能模型提高了追踪神经元和突触的能力。现在人类充当校对员，检查人工智能生成的产品，并将无数的碎片组装成一个巨大的整体，同时作为注释员，为每个神经元添加细胞类型标签。由剑桥大学分子生物学 MRC 实验室的格雷戈里·杰弗里斯（Gregory Jefferis）和现在佛蒙特大学的博克领导的一个团队，努力为连接组中的所有神经元添加分层注释；他们的工作出现在《自然》特刊的配套论文中，完成了对 FlyWire 资源的描述。
“FlyWire 不仅在人工智能改进方面扩展了 EyeWire，还在成员可以做出的贡献类型方面进行了扩展，”EyeWire 的执行董事、FlyWire 的众包经理艾米·斯特林（Amy Sterling）说。“EyeWire 的成员只绘制细胞。FlyWire 联盟的成员能够绘制神经元并贡献标签，他们都做了成千上万次。原本竞争的实验室最终合作了。社区成员构建了应用程序和插件来增强 FlyWire 的使用。在大脑的地图和数百个人类大脑共同努力使其成为可能的想法中，都展现了巨大的美。”
这项合作工作得益于在云中运行的计算基础设施的进步，这是塞恩和默西实验室与艾伦脑科学研究所合作开发的。自 2019 年以来，FlyWire 的研究人员和游戏玩家总共为校对和注释人工智能模型的结果贡献了 33 个人年。塞恩说，如果没有人工智能，这个项目将需要近 5 万人年。
“这个数据集是开放团队科学力量的一个非凡故事，”艾伦脑科学研究所的副主任福雷斯特·科尔曼（Forrest Collman）说。“博克实验室产生并发布了一个数据集，被普林斯顿的研究人员接收，与开源软件结合，将数据分发给世界各地的人们进行校对，然后由果蝇神经科学社区进行合作分析。”
绘制森林和树木
在线游戏玩家、追踪者、神经科学家和尖端人工智能的合作，绘制出了果蝇 139,255 个神经元中的每一个以及它们 5000 万个突触连接。“连接组”这个词突出了神经元之间的“连接”——突触——这是大脑最重要工作发生的地方。
大多数神经元看起来有点像一棵树，有树干、树枝、树根和细枝。就像一棵树影响它的邻居，它的根与周围的生物相连，它的树枝争夺阳光，神经元通过突触相互连接。但整个大脑比森林的连接更紧密，因为神经元可以在相对较大的距离内相互到达。
在果蝇大脑中，信号（此处显示为粉红色）通过许多与人类相同的神经递质（包括多巴胺、谷氨酸和乙酰胆碱）沿着神经元（蓝色）传播。
多肯瓦尔德说：“这就像纽约的一棵树与洛杉矶的一棵树相互作用。有些神经元跨越整个大脑，从一只眼睛到另一只眼睛。大小各不相同，从微小的神经元到比其大 100 倍的神经元都有。”
就像一张既描绘出每一条小巷又描绘出每一条高速公路的地图一样，果蝇的连接组展示了果蝇大脑中各个尺度的连接。
一旦连接被完全绘制出来，团队希望能对该领域的数千名科学家有用。为了解决这个需求，PNI 的研究科学家阿里·马茨利亚（Arie Matsliah），旗舰论文的第二作者，与斯特林和 PNI 的一个开发团队一起开发了 FlyWire Codex。马茨利亚称之为“连接组的谷歌”。有了 Codex，任何有互联网接入的人都可以在大脑地图中导航每一个神经元和突触通路，而无需下载大量数据或知道任何先进的数据分析技术。它已经被全球 10000 人使用，每天处理数千个新的搜索。
不起眼的果蝇
常见的果蝇是一种具有复杂行为的简单生物，包括飞行、决策和求爱。作为一个多世纪研究的主题，果蝇在无数的学术文章中都有详细描述其生理和发育的内容。现在，由普林斯顿领导的团队已经追踪了像这样的果蝇大脑中的每一个神经元，现有的研究可以与特定的神经通路和集群联系起来。
塞恩说：“人们可能会惊讶于果蝇有大脑，但它们确实有。它们的大脑有神经元，虽然它们的神经元看起来不完全像我们的，但它们或多或少像树，像人类的神经元。这太神奇了。我们最后的共同祖先可能在 5 亿年前，但果蝇有可识别的神经元和我们相同的神经递质：谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺。”
我们大多数人除非果蝇在我们的香蕉上盘旋，否则不会想到它们。果蝇整个身体基本上是一个小点，它们的大脑几乎小得难以理解——大约 750 微米宽，350 微米高，250 微米深。这比罂粟籽小得多。
但这种小昆虫有许多我们更大、更复杂的身体共有的行为，从与浪漫伴侣交流等复杂行为到快速移动、导航、觅食、躲避捕食者、对明暗做出反应等简单行为——事实上，果蝇负责发现昼夜节律，这催生了整个大脑和行为科学领域。
六项不同的诺贝尔奖授予了 10 位研究黑腹果蝇的研究人员，包括 1995 年普林斯顿大学的埃里克·威斯乔斯（Eric Wieschaus）获得的诺贝尔生理学或医学奖，他发现了控制果蝇胚胎发育的基因，后来发现这些基因在癌症研究中也很重要。
多肯瓦尔德说：“果蝇是一种很棒的模式生物，因为它很小，但同时它有非常复杂的行为。作为人类，我们可以理解雄性果蝇如何向雌性果蝇唱歌，如何追求它们并跟随它们，以及它们之间的竞争。果蝇的行为和生理已经被广泛研究了一个多世纪，所以研究人员有大量预先存在的知识可以与这个新的神经元和突触连接组联系起来。
“一次大规模的跨学科努力”
默西说：“这一非凡的成就归功于一次大规模的跨学科团队努力。我们将果蝇神经科学家、众包游戏玩家、大脑计划的资金以及普林斯顿这里人们的聪明才智聚集在一起。”该大学的捐赠通过贝佐斯神经回路动力学中心和麦克唐奈系统神经科学中心支持了这项工作。
在大学以及全国和全世界，合作者的网络非常庞大。默西说：“仅在普林斯顿，我们就有许多博士后和学生与软件工程师和全职校对员一起工作。”
她继续说：“在全球范围内，FlyWire 社区中有 280 多名成员在构建连接组，大多数来自神经科学和果蝇科学社区。他们为什么有动力为我们做这件事？因为他们可以将数据用于自己的科学研究。”
普林斯顿的研究人员从一开始就没有对他们的数据保密，而是向科学界公开了他们正在进行的神经地图。默西说：“我们花了大约两年时间来纠正所有的错误。我们从第一天就向整个果蝇社区公开了数据，并说，‘做任何你想做的科学研究，但在进行的过程中帮助我们校对和注释。’”
多肯瓦尔德说：“现在我们有了这个大脑地图，我们可以完成哪些神经元与哪些行为相关的闭环。这很棒，因为新的实验将引发新的假设，我们可以将事物与整个连接组联系起来，我们可以迭代。我认为艰苦的工作还在前面。这是一个开始，而不是工作的结束。”
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