精准诊断：神经认知障碍的新范式

核心要点

神经认知障碍的诊断精确度因新型工具的应用而显著提升，大幅降低了阿尔茨海默病历史诊断中的误差率。
全面的评估（包括认知筛查和体格检查）对准确诊断和治疗规划至关重要。
先进的神经影像学和生物标志物（包括新兴的血液检测技术）增强了诊断准确性并指导靶向治疗。
尽管存在成本与可及性等挑战，这些创新技术有望减少诊疗差异并改善患者预后。

在近期之前，痴呆症患者的诊断和治疗规划很大程度上依赖推测。这种状况存在严重问题，因为对轻度或重度神经认知障碍的病因学诊断错误可能导致可治疗病症被忽视，或导致开具无效甚至有害的药物。尸检研究显示临床诊断错误率较高，或存在未被发现的合并病理。在一项聚焦阿尔茨海默病痴呆（AD）诊断的大型尸检研究（PET技术应用前时代）中，919名生前被诊断为可能或 probable AD或其他痴呆的患者在死后接受了神经病理学评估。临床诊断AD精确度不足，敏感性仅为70.9%至82.7%，特异性仅54.5%至70.8%。值得注意的是，17%生前被标记为“probable AD”的患者尸检未发现AD病理，而39%未被诊断为AD的患者却存在显著AD病理。标准临床评估伴随的高假阳性和假阴性率，凸显了我们通过更精准的临床评估、认知筛查、包含生物标志物的实验室检测以及审慎应用神经影像技术来提升诊断精确度的迫切需求。

幸运的是，新型评估工具正促进早期发现和管理。我们现在能够实现更高诊断特异性，从而制定更精准的治疗策略，包括为AD患者转诊接受疾病修饰性抗淀粉样蛋白疗法。诊断过程是一项细致、以患者为中心且协作性的活动，涉及深思熟虑的信息收集和临床推理，并通过整合新型诊断工具得到增强，旨在更准确地确定潜在病理，并促进咨询、心理教育和个体化护理。

临床评估

病史采集与检查：详细的认知、功能和行为病史采集仍是首要步骤，随后进行相关的神经学和体格检查。尽管认知障碍的全面评估可在任何就诊时进行，但认知障碍检测（筛查）是联邦医疗保险年度健康访问的强制性组成部分。

认知症状病史最佳来源是患者本人和知情照护者。问询需涵盖症状发展时间线、功能变化及《精神障碍诊断与统计手册（第五版修订版）》中全部6个认知领域：复杂注意力、执行功能、学习与记忆、语言、感知运动功能和社会认知。同时需讨论活动、睡眠、营养、人格与关系变化、新出现的行为（包括破坏性或危险行为）、用药史、物质使用史以及既存或合并的行为与医学状况。需特别关注与安全及特殊治疗需求相关的领域，如情绪症状、自杀意念、焦虑、精神病性症状、厨房风险、跌倒风险、武器接触途径及驾驶能力。当照护者参与时，也可评估其知识水平和照护负担。家族史同样有助于判断遗传性疾病可能性，为遗传咨询提供依据。

神经认知障碍筛查中的全身及神经学检查，侧重于识别可能提示潜在或相关医学及神经状况的体征。体格检查中，通过生命体征评估排除代谢或系统性问题，并评估营养状况（体重减轻或营养不良可能与认知下降相关）。全面的神经检查包括颅神经评估（关注视力或听力障碍及异常眼球运动等体征）、运动功能评估（筛查帕金森特征如强直或运动迟缓，或上运动神经元受累体征如痉挛或深反射亢进）。步态评估至关重要，其异常可能指向特定痴呆亚型（例如帕金森病痴呆的拖步行走，或正常压力脑积水的磁性步态）。这些发现共同帮助细化鉴别诊断并指导进一步评估。

认知筛查：筛查工具的使用可提供认知障碍模式与严重程度的结构化洞察。简易认知筛查工具如Mini-Cog、简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和圣路易斯大学精神状态量表，常用于初级和专科护理机构筛查认知缺陷。MMSE虽广泛应用，但对轻度缺陷敏感性不足。相比之下，MoCA对执行功能、语言和视空间技能提供更广泛评估，对检测轻度认知障碍和早期AD更为敏感。对于症状复杂或模糊的患者，全面的神经心理学测试可提供更细致和特定领域的评估信息，其额外的时间与费用投入通常具有合理性。它评估多个认知领域，有助于鉴别痴呆亚型。神经心理学评估还有助于识别可能模拟或加剧认知症状的合并行为状况。由于训练有素的神经心理学家难以接触，计算机化或远程神经心理学平台已被开发，但这些平台仍需进一步验证。

下表总结了临床上常用于区分痴呆与中毒/戒断综合征，以及鉴别最常见痴呆综合征的历史和临床特征。

全面检查

常规血液检测：对认知症状患者进行筛查性实验室评估至关重要，因为多种可治疗的医学状况可能模拟或加剧神经认知障碍。基础检测项目如全血细胞计数和综合代谢谱，有助于识别可能导致谵妄或认知缺陷的贫血、感染、电解质紊乱以及肝肾功能障碍。促甲状腺激素、维生素B12和叶酸水平常规检测，因为缺乏症和甲状腺功能障碍是认知障碍公认的可逆原因。血脂谱可揭示血管风险，这是脑血管疾病和血管性痴呆的关键促成因素。当临床指征明确时，针对梅毒、HIV和莱姆病的靶向检测是必要的，因为这些感染可能表现为认知症状。中枢神经系统感染的早期识别可实现及时干预，防止进一步的神经认知衰退。其他靶向血液或脑脊液（CSF）检测则根据病例具体情况获取。

结构性神经影像学：神经影像学是评估神经认知障碍的基石，在诊断和识别潜在可逆原因中发挥关键作用。MRI因在检测细微神经退行性和脑血管变化方面具有更优的分辨率和敏感性而优于CT；然而，当MRI不可用或存在禁忌时，CT仍是初始痴呆评估的合理且通常更易获得的选择。特定的影像学模式有助于区分不同类型的痴呆：AD常与内侧颞叶和海马萎缩相关；血管性痴呆通常显示关键部位或多发梗死、腔隙和弥漫性白质改变；额颞叶痴呆可表现为显著的额叶和/或前颞叶萎缩；正常压力脑积水则以脑室扩大与皮层萎缩不成比例为特征。这些发现有助于指导诊断和管理，尤其在临床特征重叠或模糊的病例中。

分子与功能性影像学：先进的神经影像技术为神经认知障碍的潜在病理提供深入见解，在结构性影像或临床特征不明确时日益用于支持鉴别诊断。氟脱氧葡萄糖PET检测区域性脑低代谢，其特征性模式包括AD中的颞顶叶低代谢、额颞叶痴呆（FTD）中的额叶受累以及路易体痴呆（DLB）中的枕叶低代谢。淀粉样蛋白PET成像可直接可视化淀粉样斑块，在AD中呈阳性。作为新兴技术的tau PET可绘制tau病理分布图，可能进一步提高诊断准确性。此外，DaTscan（一种单光子发射CT扫描）的多巴胺转运体成像通过显示多巴胺转运体活性降低来识别突触核蛋白病，支持DLB或帕金森病痴呆的诊断。这些高级影像工具补充临床评估和其他生物标志物，尤其适用于复杂或非典型病例。它们还协助筛选个体接受疾病特异性治疗或合适的临床试验。

脑脊液检测：脑脊液生物标志物在AD和其他神经退行性疾病的诊断评估中仍具价值，尤其当影像学结果不明确或患者表现为早发型或快速进展性认知衰退时。尽管腰椎穿刺具有侵入性且可能存在获取障碍，但它能提供宝贵的病理学见解。在AD中，特征性脑脊液谱表现为相对于淀粉样蛋白β40（Aβ40），淀粉样蛋白β42（Aβ42）水平降低（反映皮层淀粉样斑块沉积），以及总tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高（分别指示神经元损伤和tau病理）。该生物标志物模式具有高诊断准确性，有助于将AD与其他认知障碍原因区分开来。

新兴血液生物标志物：对于某些神经认知障碍（尤其是AD），新兴血液生物标志物正变得更具成本效益且可扩展，适用于专科甚至初级保健环境，为PET成像或脑脊液分析等更具侵入性或昂贵诊断工具提供有前景的替代方案。关键血浆生物标志物包括反映淀粉样病理的Aβ42/40比值，以及指示tau病理的磷酸化tau蛋白（如p-tau181和p-tau217），后者与AD特异性改变高度一致。此外，神经丝轻链作为神经元损伤的一般标志物，在包括血管性痴呆和AD在内的多种神经退行性疾病中升高。这些检测方法有望在常规临床实践中促进神经退行性疾病的早期和广泛筛查。

基因检测：APOE ε4等位基因是AD已知最强的遗传风险因素。然而，APOE检测仅作为风险指标而非确定性诊断工具。鉴于其特定应用和重要的伦理影响，不应在无症状个体中进行该检测。部分60岁前发病的早发型痴呆患者携带AD（APP或PSEN1/2）或FTD（MAPT或GRN）的特定已知基因突变。基因检测在诊断可遗传性痴呆形式中发挥关键作用。

其他辅助检查

在适当临床背景下，脑电图和定量脑电图（EEG）是临床可及的工具，可检测多种状况下的神经生理变化。它们对识别谵妄特别有用，并在克雅氏病诊断中发挥核心作用（其特征性EEG变化随疾病阶段而异）。步态分析等功能评估是评估步态障碍（尤其在特发性正常压力脑积水）的简单、可靠且定量的测量方法。此外，睡眠研究对评估REM睡眠行为障碍（通常与DLB和帕金森病痴呆相关）很有价值。下图展示了如何检测和区分神经认知障碍。

结论

神经认知障碍的准确检测和诊断（对制定精准治疗计划至关重要）依赖于整合临床评估、神经影像学和生物标志物的多模态方法。临床评估（包括详细病史采集、认知筛查和功能评估）仍是初始诊断评估的基石。然而，仅靠临床工具往往缺乏区分重叠综合征的特异性。

结构性和功能性影像提供关键信息，而脑脊液和血浆生物标志物可提高诊断准确性、指导治疗，甚至预测从轻度认知障碍向AD的进展。尽管这种综合方法常受成本、保险障碍和地域可及性的限制，但新兴工具（尤其是血液生物标志物）有望实现经济高效、可扩展的诊断，从而减少诊疗差异。

Husain-Krautter博士是纽约西奈山医学院精神病学助理教授。Ellison博士是费城托马斯杰斐逊大学西德尼金梅尔医学院精神病学与人类行为学教授。

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