摘要
目的
中风风险与钝性脑血管损伤(BCVI)中的Biffl分级系统相关。虽然抗血栓治疗是预防中风的主要手段，但目前尚无床旁临床决策支持工具来指导治疗时机。本研究旨在开发一个交互式在线计算器，整合患者特定的人口统计学和损伤特征，以估计中风风险以及抗血栓(AT)治疗带来的风险降低。
方法
回顾性收集了一级创伤中心BCVI患者(共1,197例)的数据。采用六种机器学习方法预测接受和不接受AT治疗的中风风险。通过降采样和/或类别加权解决类别不平衡问题。通过10折交叉验证评估模型性能。该模型被实现为基于R语言的Shiny在线应用程序。
结果
研究人群中中风发生率为4%，中风最强预测因子是颈动脉(调整比值比aOR=2.02[1.62-2.53])和椎动脉损伤(1.44[1.18-1.77])的最大Biffl分级。最小绝对收缩和选择算子(LASSO)模型表现最佳，中风预测的敏感性为66%[33%-100%]，特异性为74%[62%-82%]，受试者工作特征曲线下面积为0.79[0.57-0.95]。该模型被整合到一个交互式在线工具(
结论
我们开发并评估了一种初步预测模型，用于利用关键风险因素对BCVI患者进行个性化中风风险评估。将患者特异性风险-收益评估整合到临床决策中，可以优化并减少AT治疗的变异性。需要进行外部验证，以便将此工具准备用于广泛的临床应用。
背景
由于诊断和治疗方法的进步，在过去三十年中，钝性脑血管损伤(BCVI)患者的中风发生率已降至1-8.8%。Biffl/Denver分级系统是一个五级分类系统，根据血管造影发现对BCVI进行分层并指导治疗决策。I级损伤显示动脉壁不规则或夹层，管腔狭窄小于25%；II级损伤显示夹层或壁内血肿，管腔狭窄25%或以上；III级损伤代表假性动脉瘤形成；IV级表示血管闭塞；V级损伤最为严重，涉及血管横断并有对比剂自由外渗。该分类系统已成为美国BCVI诊断和管理的标准框架，并已在多个创伤中心得到验证。
中风的可能性与BCVI中的Biffl或Denver分级系统相关，较高分级的损伤显著增加颈动脉和椎动脉损伤患者创伤后脑血管事件的风险。因此，目前的临床实践管理指南建议基于分级的治疗策略。随着更普遍的筛查和计算机断层扫描诊断准确性的提高，人口统计学、损伤分级、损伤特征与中风风险之间的关系值得进一步研究。
最近研究表明，与单血管损伤患者相比，多处BCVI患者中风的可能性更高，双侧损伤也可能增加中风风险。其他潜在风险因素，如入院时低血压、更高损伤严重程度评分和年龄增加，也可能增加中风风险。
抗血栓(AT)治疗，特别是阿司匹林，仍是BCVI管理的基石，并已证明在预防BCVI患者中风方面具有确切疗效。尽管AT治疗是预防中风的主要手段，但目前尚无床旁临床决策支持工具来指导、告知和优化AT治疗。有关患者特异性人口统计学和损伤特征如何相互影响中风风险的信息，可能允许对BCVI患者进行更敏感的风险分层和更个性化的治疗策略。因此，我们旨在开发一个原型交互式在线计算器，整合患者特异性人口统计学和损伤特征，以估计中风风险以及接受和不接受AT治疗的风险。
方法
研究设计与数据收集
本研究建立在先前队列的基础上，纳入了263名额外患者。有关初步队列的完整细节和发现，请参见Wagner等人。在获得机构审查委员会(IRB)批准后，我们对美国外科医师学院验证的一级创伤中心的创伤登记处进行了回顾性队列审查，时间范围为2016年1月1日至2024年12月31日。纳入在此期间被确定患有BCVI的患者。随后查询电子医疗记录，获取患者人口统计学、损伤位置和分级、相关损伤、神经功能缺损、住院详情、抗血小板/抗凝治疗时机和死亡率数据。排除在急诊科死亡和年龄小于12岁的患者。
CT和MRI影像最初由高级住院放射科医师审查，随后由主治放射科医师审查，然后才在患者的病历中发布最终放射学解释。所有CT/MRI影像随后由一名董事会认证的普通外科医生正式重新审查，以帮助减少影像解释的变异性。
数据准备
用于数据准备以及后续章节中描述的统计分析、模型训练和测试以及在线工具开发的完整流程，可在相关GitHub仓库中详细找到。用于开发的计算环境的容器化Docker镜像也可在Docker Hub上获得。数据准备、结构化和预处理考虑如下：
- 阿司匹林(ASA)或抗凝剂(AC)治疗的使用被合并为一个单一变量("AT")。对于中风患者，AT状态由其卒中前AT治疗方案确定。
- 在每个侧别和血管中有多个损伤的情况下，保留每个节段中的最高分级损伤进行分析。基于此，为每个血管创建了一个变量，表示每个侧别中任何节段的最大损伤分级。最后，基于这些变量创建了最大颈动脉和椎动脉损伤分级变量，这些变量表示血管任一侧别的最大损伤分级。在计算最大椎动脉分级时，基底动脉被视为椎动脉的一个独特的、与侧别无关的节段。
- 创建了一个表示多灶性损伤的变量，定义为影响给定侧化动脉一个以上节段的损伤，无论是连续还是非连续。
- 为了初步和探索性分析，计算了颈动脉和椎动脉损伤的总和(不考虑侧别或节段)，创建了一个表示颈动脉和椎动脉BCVI总数的变量。重要的是，如果患者在单个节段内有两次损伤，则每次损伤都单独计入此变量。
中风风险因素的单变量和多变量分析
所有中风风险因素的单变量分析均使用R语言的TernTablesR包进行，该包自动计算比值比和/或使用卡方检验、Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验的p值。对于中风风险因素的多变量分析，使用R语言中的MASS包进行双向逐步变量选择，对包含单变量分析中可能重要的变量以及其他临床相关变量的完整模型进行分析；总体包括二元/分类变量(AT治疗、颈动脉和/或椎动脉BCVI的双侧性、颈动脉和/或椎动脉损伤的多灶性、颈动脉和椎动脉BCVI的共存、性别、种族)和连续/有序变量(颈动脉和/或椎动脉多灶性损伤数量、颈动脉和/或椎动脉最大损伤分级、损伤严重程度评分[ISS]、格拉斯哥昏迷评分[GCS]、体重指数[BMI]、年龄)。这产生了最佳拟合模型，包括颈动脉Biffl最大分级、椎动脉Biffl最大分级和AT治疗，允许计算这三个变量的调整比值比。
机器学习建模
机器学习模型的综合建模细节可在补充方法和建模流程中找到。简而言之，使用重复10折交叉验证，通过多种采样技术(加权、降采样、组合、未加权)系统评估了机器学习模型对中风预测准确性的表现。训练在"简化"数据集(仅包括最大椎动脉和颈动脉损伤分级，无侧别指定)和"完整"数据集(包括左、右椎动脉、基底动脉以及左、右颈动脉的最大损伤分级)上进行。选择这种方法是为了(A)考虑数据集中的潜在隐藏结构(例如，双侧损伤是否在某些人群或损伤模式中增加中风风险)，同时(B)测试具有更少自由度的简化版本数据集，以减轻过拟合。测试了六种模型，包括广义加性模型(GAM)、梯度提升机(GBM)、最小绝对收缩和选择算子(LASSO)、多层感知器(MLP)、贝叶斯逻辑回归(BLR)和支持向量机(SVM)。
为LASSO、GAM和BLR明确指定了年龄与关键变量的交互项，因为这些方法无法或可能不会可靠地捕获变量之间的交互，而其他方法可以隐式捕获。模型性能(敏感性、特异性以及受试者工作特征曲线下面积[ROC AUC])在重复交叉验证的保留折叠上计算，并总结为所有折叠和重复的平均值。ROC AUC使用pROC包计算为所有折叠和重复的平均值；然而，该包生成的曲线代表了来自重复交叉验证中所有保留预测的合并曲线，而不是"平均"曲线。
性能评估与模型选择
使用重复10折交叉验证期间保留的数据集进行现实性能评估，而非训练数据集上的内部性能。感兴趣的指标包括敏感性、特异性、Youden's J统计量(敏感性+特异性-1)和ROC AUC。检查了每种方法表现最佳的迭代，以及每种方法与其他方法相比的整体性能。在论文中，我们展示了每种模型表现最佳迭代的结果。然而，所有方法(包括采样、加权和数据集迭代)性能的综合比较见补充表3。
最终模型的选择主要基于最大化Youden's J，尽管也考虑了模型简单性、可解释性以及ROC AUC。值得注意的是，我们对包含有关双侧损伤存在和损伤总数的额外变量的数据集进行了初步分析。这些变量的添加对模型性能没有优势；因此，我们将后续分析集中在没有这些额外变量的数据集上。
模型实现和在线工具开发
选定最终模型后，进行Platt缩放以正确校准风险估计，并解决因降采样和/或加权导致的风险评估膨胀问题。Platt缩放的更多细节由Huang等人描述。随后，该模型被嵌入到基于R语言的Shiny应用程序中。用户界面设计用于适应任何可能的患者人口统计学和损伤特征组合，输出包括接受和不接受AT治疗的风险估计。开发完成后，该模型使用Shiny部署并可在互联网上访问。
软件、工具和其他资源
原始数据使用Microsoft Excel for Mac(版本16.99，Microsoft Corporation，2025)进行组织和预处理。所有原始代码均在Visual Studio Code(版本1.105.1，Microsoft Corporation，2025)中使用R(版本4.5.1)编写和运行。所有数据可视化均使用Prism for macOS(版本10.6.1，GraphPad Software，2025)和ggplot2进行。统计和建模流程的所有依赖项均在相关GitHub仓库中详细说明。BioRender.com用于图表组装、示意图创建和图表及在线工具中的解剖图。
在准备本手稿时，使用了OpenAI的ChatGPT-4.0(版本1.2025.294)、Anthropic的Claude Sonnet 4.5、Google的Gemini 3 Flash和Grammarly(版本1.140.1.0)提供一般编辑协助，包括校对、语法指导、词汇选择和句子清晰度。OpenAI的ChatGPT-5(版本1.2025.294)和GitHub Copilot(版本1.388.0，通过Visual Studio Code中的GitHub Copilot Chat[版本0.32.4]运行Anthropic的Claude Sonnet 4)用于准备、调试、修订和校对手稿相关的所有原始分析代码。Anthropic的Claude Opus 4.6用于在审阅过程中对原始分析代码进行事后审计和修订。Anthropic的Claude Sonnet 4.5和Opus 4.6用于起草补充信息文档的某些部分。使用这些工具后，作者已根据需要审查和修改内容，并对与本手稿相关的所有代码和书面内容承担全部责任。
结果
在研究期间，我们的机构管理了1,197名BCVI创伤患者。共有654例颈动脉和1,700例椎动脉BCVI。损伤分级包括338例I级、188例II级、87例III级、40例IV级和1例V级颈动脉损伤，以及748例I级、421例II级、85例III级、434例IV级和12例V级椎动脉损伤。总共54名患者(4%)在BCVI情况下被诊断为中风，无论是在入院时还是住院期间。其中，5名患者以中风症状就诊。队列的人口统计学和损伤特征见表1。
我们首先对BCVI患者的中风风险因素进行了单变量分析。这表明，在患有椎动脉BCVI的患者中，伴随颈动脉BCVI、损伤分级、ISS和GCS均与中风风险增加相关。在患有颈动脉BCVI的患者中，损伤分级是中风风险唯一的显著单变量预测因子(补充表1)。随后，我们应用双向逐步变量选择，实现调整后的多变量分析。这产生了颈动脉Biffl分级、椎动脉Biffl分级和AT治疗作为选定变量。在该多变量模型中调整后，颈动脉Biffl分级每增加1级，中风的几率增加一倍以上(aOR=2.02[1.62-2.53]，p<0.001)，而椎动脉Biffl分级每增加1级，中风几率增加44%(aOR=1.44[1.18-1.77]，p<0.001)，假设其他变量保持不变。同时，AT治疗与中风风险降低相关(aOR=0.19[0.10-0.35]，p<0.001)(补充表2)。
我们随后开始试验六种单独的机器学习技术(图1A)。我们研究了降采样、类别加权以及添加有关损伤特征详细信息的数据点如何影响整体辨别能力。值得注意的是，添加有关损伤总数或双侧损伤存在的额外数据并未影响任何模型的性能(数据未显示)。同样，解决类别不平衡的降采样策略优于类别加权，除非无法进行降采样(即LASSO)。在检查单个方法的性能时，LASSO优于所有其他模型，实现了最大Youden's J(0.40)，敏感性为66%[33%-100%]，特异性为74%[62%-82%]。根据Youden's J排名，SVM是表现第二好的模型，其次是BLR、GAM、GBM，最后是MLP(表2)。当比较方法的单个ROC曲线时(图1B)，LASSO实现了最大的ROC AUC，为0.79[0.57-0.95]。然而，所有模型仍表现出中风预测的辨别能力，其中最低ROC AUC为0.710.48-0.96。
LASSO模型最终选择的变量包括AT治疗(:AT)、最大颈动脉(:C_max)Biffl分级、最大椎动脉(:V_max)Biffl分级以及年龄(年)(:Age)，系数和项显示在以下方程中：
logit(P_stroke) = 0.77 - 1.14 × AT + 0.5 × C_max + 0.005 × (Age × V_max)
值得注意的是，交互项Age×V_max被LASSO选为独立预测因子Age和V_max的替代。然后使用以下公式计算此模型的中风风险，并使用Platt缩放进行校准：
P_stroke = 1/(1+e^(-logit))
logit(P_calibrated) = -6.45 + 6.79 × P_stroke
根据LASSO选定变量和Platt缩放确定的损伤分级和特征对计算中风风险的相对影响，如图1C所示，以及通过AT治疗实现的中风风险估计降低。所有方法、采样、加权和数据集迭代性能的全面比较可在补充表3中找到，LASSO模型Platt缩放前后的校准图可在补充图1中获得。
然后将LASSO模型集成到交互式在线工具中(图2A)。该工具的用户界面允许输入损伤特征，包括最大侧化椎动脉、基底动脉和颈动脉损伤分级，以及患者年龄。输入这些变量后，打印输出和图表提供患者的个性化基础中风风险、AT治疗后的中风风险以及AT相关的潜在风险降低(图2B)。该在线工具已发布并可通过图2C中打印的链接和二维码访问。
在创建模型过程中，我们调查了机构对BCVI患者AT治疗指南的遵守情况。无论损伤分级如何，我们的机构中患有BCVI的患者在临床上适当时都应接受抗血栓治疗作为其管理的一部分。共有416名患者(34.8%)在住院期间未接受BCVI的AT治疗。在52名发生中风的患者中，35名在中风诊断前未接受AT治疗(图3)。在这35名患者中，5名以中风症状就诊。8名患者的AT治疗因咨询服务的要求而暂停，原因是即将进行脊柱手术或脊柱成像。11名患者因进行性颅内出血而无法接受AT治疗。7名患者在就诊时未接受CTA颈部成像：3名符合标准但直到出现中风症状才进行成像，而4名根据其损伤模式或机制不符合标准。1名患者的AT治疗因持续腹腔内出血而暂停，3名患者因BCVI管理的推荐遗漏或咨询延迟而未接受AT治疗。其余17名患者在中风诊断前接受了AT治疗，要么是在BCVI诊断时(11名患者)，要么是在临床稳定后尽快(6名患者)。
在中风队列中，卒中前接受AT治疗的患者(n=17)从入院到中风症状发作的时间比卒中前未接受AT治疗的患者更长(183小时vs. 30小时；p<0.001)(表3)。中风队列中最常见的AT治疗剂量是81mg阿司匹林(71%)，其次是阿司匹林325mg(17%)(表3)。
讨论
尽管机构对BCVI的诊断和管理方法可能有所不同，但AT治疗仍是预防创伤后缺血性事件的基本组成部分。BCVI患者通常伴有多种创伤，包括创伤性脑损伤和实体器官损伤，这可能使关于AT治疗的决策变得复杂。该工具的创建旨在为可能因AT治疗而面临更高出血并发症风险的患者提供指导和个性化的中风风险估计(无论是否接受AT治疗)。有效的中风预防可以显著影响患者的生活质量，同时减少与延长住院、长期通气和活动受限相关并发症相关的医疗支出。
BCVI治疗的既定临床指南将抗凝剂(即肝素)和抗血小板剂(主要是阿司匹林)作为基于证据的创伤后中风风险降低方法。在BCVI中，抗血小板治疗与抗凝治疗相比显示出较低的中风率，以及显著较低的出血并发症率。这些发现支持一些机构在临床实践中更倾向于使用阿司匹林或其他抗血小板药物而非抗凝剂。然而，一些机构主张对高级别损伤使用抗凝治疗，认为中风预防的益处以及肝素输注的可调剂量和可逆性证明出血风险是合理的。抗凝的肝素输注方案允许通过连续CT成像密切监测出血风险，并缓慢滴定至所需的最佳剂量，这对于高级别BCVI和伴随创伤性脑损伤和/或高级别实体器官损伤的患者来说是一个关键考虑因素。
目前的文献对于在实体器官或创伤性脑损伤后启动或恢复抗血栓治疗的时机缺乏明确共识；然而，最近的文献表明，早期启动口服抗凝或抗血小板治疗不会增加出血风险或加重创伤性脑损伤。我们在研究人群中也观察到了AT治疗先前报道的中风风险降低，尽管我们数据的回顾性性质不直接支持因果推断。此外，卒中前接受AT治疗的患者从就诊到中风发作的间隔时间比卒中后治疗的患者更长(表3)。
该模型为最适合我们患者群体而选择的变量包括AT治疗、最大颈动脉分级以及年龄×最大椎动脉分级。这突显了年龄和最大椎动脉分级之间可能存在的相互作用，这在BCVI文献中以前未曾描述过。我们的模型显示，随着年龄和椎动脉损伤分级的增加，中风风险也随之增加。随着我们年龄的增长，脑血管的动脉粥样硬化负担增加。颈动脉动脉粥样硬化疾病负担较高的患者可能更依赖椎动脉通过Willis环提供足够的脑灌注。由于椎动脉的管径较小，内膜损伤更可能导致IV级Biffl损伤，并进一步损害后循环血流，导致老年人中风风险增加。需要通过多中心研究进一步调查，以评估患有椎动脉损伤的老年患者在BCVI后是否面临更高的中风风险。虽然老年人可能是BCVI后早期启动AT治疗的高风险候选者，但我们的发现表明，AT治疗在这一人群中的效果可能比年轻患者更好，特别是在患有椎动脉BCVI的老年患者中。
关于用于开发风险计算器的数据集，必须考虑几个重要限制。首先，这是一项回顾性、单机构分析，研究设计本身存在局限性。其次，不同患者群体和BCVI管理方案在各机构之间存在相当大的变异性。就我们的研究而言，我们还假设该人群中经历的所有中风均可归因于BCVI；然而，这些中风可能由多种因素引起，例如心房颤动、心肺复苏。此外，一般人群中抗血小板和抗凝药物的广泛使用可能影响了该患者群体的中风风险。在我们的患者队列中，入院前药物核对不可靠，且大量患者在就诊时未常规进行凝血实验室检查。这些缺失数据阻碍了我们充分评估既往抗血栓治疗对BCVI中风风险的影响。此外，在52名BCVI后发生中风的患者中，5名患者以中风症状入院。由于中风队列样本量有限，这些患者被纳入AT时机分析，可能影响潜在中风风险降低与AT治疗相关的总体效应大小估计。最后，为保留完整的训练数据集，将所有抗血栓治疗合并为一个二元变量，而不是检查特定阿司匹林剂量或比较阿司匹林与肝素。虽然这种方法允许简化的分析方法并保留完整数据集，但它必然牺牲了一些细节，并可能掩盖了治疗特异性差异在中风预防方面的影响。
此外，必须承认几个统计和方法学限制。首先，尽管在大都市区的高容量创伤中心进行，本研究仍受限于中风患者的小样本量。这种限制体现在依赖类别加权和降采样来解决严重的类别不平衡问题，以及在缺乏足够事件数量以允许保护性保留集的情况下使用重复交叉验证而非拆分样本验证。未来建模管道和风险计算器的迭代将专注于扩展训练数据集以包含更大的样本量，从而允许对数据集中少数类(中风患者)进行更全面的表征。此外，未来模型将试验解决类别不平衡的替代方法，如过采样、合成少数类过采样技术(SMOTE)和决策阈值校准。其次，上述类别不平衡和应用的降采样技术可能导致模型过拟合和夸大的风险估计。虽然我们尝试通过Platt缩放进行风险估计校准来解决这个问题，但我们的最终模型产生的风险估计可能仍不完全准确。最后，由于训练数据集包括12至97岁的患者，对范围外患者的风险预测代表外推，应谨慎解释。鉴于这些统计限制，该模型应被视为初步概念验证，而非确定性或经验证的临床工具。这个基于单机构数据构建的计算器第一版代表了一个初始框架。因此，我们欢迎审查、外部验证和多中心合作，以完善此模型，提高其准确性和严谨性，并扩展其适用性至我们系统之外的创伤人群。
在这项调查BCVI中患者特异性中风风险估计的单机构分析中，我们确定了关键中风风险因素并开发了一种用于个性化风险评估的初步预测模型。将患者特异性风险-收益评估整合到临床决策中，可以优化抗血栓启动，从而减少抗血栓治疗的变异性。需要进行外部验证，以增强和准备此工具用于更广泛的临床应用。
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