南希·拉皮德 报道
4月10日（路透社）—— DNA检测服务机构23AndMe进行的一项研究显示，GLP-1类肥胖治疗药物的减重效果及副作用风险可能与基因变异有关。
研究人员在《自然》杂志上报告称，他们对近28,000名使用减肥药物的23AndMe用户进行了研究，发现GLP1R基因（即GLP-1药物作用靶点蛋白的基因）的一种突变与药物疗效的适度但显著提高相关。
平均而言，在八个月的中位治疗期内，携带该变异一个拷贝的人比没有该变异的人多减重1.7磅（0.76公斤）。携带该变异两个拷贝的人则多减重约3.3磅。
研究发现，GLP1R基因和另一个与胰岛素分泌和能量产生相关的基因——GIPR的突变与药物相关的恶心或呕吐有关。
然而，GIPR副作用关联仅在使用礼来公司替泽帕肽(tirzepatide)的人群中观察到。携带该变异的人在服用用于糖尿病治疗的穆焦罗(Mounjaro)和用于肥胖治疗的泽普邦德(Zepbound)后呕吐的可能性比非携带者高出83%。
研究人员承认，基因对减重的影响相对较小。
"这些发现提供了直接的遗传证据，表明药物靶点基因的变异导致了个体间的反应差异，并为肥胖治疗的精准医学方法奠定了基础，"他们表示。
GLP-1对心脏的益处可能与肥胖效果不同
一项研究表明，GLP-1类药物带来的心血管益处可能更直接地与剂量相关，而非与减重程度相关，这暗示药物对心脏的影响可能与对肥胖的影响是分开的。
研究人员在一篇同行评审前在线发表的报告中表示，如果事实证明确实如此，医生或许有朝一日可以优化患者的GLP-1治疗方案，以获得长期心血管益处，而不仅限于糖尿病管理和减重。
研究人员对47,199名接受诺和诺德公司GLP-1药物司美格鲁肽(semaglutide)治疗的心血管疾病患者进行了研究，该药物以奥坦培可(Ozempic)名称用于糖尿病治疗，以维格威(Wegovy)名称用于肥胖治疗，治疗时间长达两年。
他们发现，如预期的那样，较高剂量与更大的减重效果相关。
停药两年后，接受过较高剂量治疗的人群死于任何原因的风险较低。他们患心脏病、中风或心血管相关死亡、脑部血管堵塞、心力衰竭和心脏瓣膜问题的风险也较低。
但研究人员表示，这些风险并未受到人们减重程度的影响。
当他们分析心脏和其他器官的组织时，发现GLP-1药物作用的细胞表面蛋白在胰腺中数量最多，鉴于药物对糖尿病的益处，这是可以预期的。
然而，心脏中的数量位居第二。
"一直以来，焦点都集中在胰腺上，但……这种药物是否可能直接作用于心脏？"来自马萨诸塞州剑桥市数据分析公司nference的研究负责人文基·桑达拉拉詹问道。
桑达拉拉詹补充说："这纯粹是一个假设。但我们可以在此时说，心脏益处与减重没有直接相关性，而且有足够的分子数据来证明有必要在心脏中进行实际实验，以开始了解这种药物的作用。"
研究人员通过一个DNA突变触发性别逆转
研究人员发现，在基因外部插入一个微小突变导致小鼠发育为雄性而非雌性。
研究人员使用所谓的XX小鼠胚胎（培育为发育成雌性）进行实验，将突变引入名为Enh13的DNA区域，该区域控制Sox9的活性。Sox9基因对睾丸发育至关重要。要使卵巢正常发育，Sox9必须保持关闭状态。
当研究人员使用CRISPR基因组编辑技术引入该突变时，所需的女性抑制作用失效。结果，Sox9被激活，睾丸发育，导致完全的内外部雄性发育，他们在《自然通讯》杂志上报告了这一发现。
他们表示，这一结果尤其引人注目，因为突变并非在基因本身中进行，而是在被称为非编码基因组的DNA部分中进行的——即不构成基因的98%的DNA，但有助于调节基因何时以及如何开启和关闭。
以色列巴伊兰大学的研究负责人尼赞·戈嫩在一份声明中表示，如此微小的变化——在约28亿个DNA字母中仅一个——就足以产生戏剧性的发展结果，"这表明非编码DNA对发育和疾病可能产生深远影响。"
研究人员表示，他们的研究可能对性别发育差异(Differences of Sex Development)人群具有重要意义，这是一组影响全球约每4000次出生中1例的状况。
研究人员表示，即使对基因组的蛋白质编码部分进行测序后，超过一半的病例仍缺乏基因诊断。
"我们的发现表明，仅看基因是不够的，"同样来自巴伊兰大学的研究合著者伊丽谢娃·阿伯博克在一份声明中表示。
阿伯博克说："重要的致病突变也可能位于非编码基因组中，位于控制基因活性的DNA区域中。"
(报道：南希·拉皮德；编辑：比尔·伯克罗特)
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