一项临床试验表明，斯坦福医学院开发的一种抗体治疗方案，成功帮助患者在无需使用有毒的白消安化疗或放疗的情况下完成干细胞移植。
尽管研究人员是在范可尼贫血症患者身上测试该方案，这是一种使标准干细胞移植极具风险的遗传病，但他们预计该方法也可能适用于其他需要干细胞移植的遗传病患者。
“我们能够用一种新的创新方案治疗这些非常脆弱的病人，这种方案使干细胞移植方案的毒性降低。”该研究的资深作者之一、儿科助理教授阿涅什卡·切乔维奇（Agnieszka Czechowicz）博士表示，“具体来说，我们可以消除放疗和被称为白消安的基因毒性化疗，取得了极好的结果。”
这项临床试验成果于7月22日在《自然医学》（Nature Medicine）在线发表。试验中使用的抗体与其他药物结合，使三名患有范可尼贫血症的儿童成功接受了移植。所有三名患者已完成两年的随访，目前状况良好。
“如果不能及时接受移植，范可尼贫血症患者的体内最终将无法生成血液，导致出血或感染而死亡。”共同第一作者、儿科干细胞移植教授拉杰尼·阿加瓦尔（Rajni Agarwal）博士表示，“我之所以对这项试验感到兴奋，是因为它为这些非常脆弱的患者提供了一种全新的治疗方式。”
在接受干细胞移植前——即用健康供体的骨髓替代病变骨髓——患者自身的干细胞必须被清除，通常使用放疗或化疗来完成。在这项试验中，患者被注射了一种针对CD117的抗体，这是一种存在于造血干细胞表面的蛋白质。这种抗体称为布瑞基利单抗（briquilimab），能够清除造血干细胞而不会产生毒性副作用。
其他研究作者包括共同第一作者、洛里·I·洛基教授艾丽丝·贝蒂纳（Alice Bertaina）博士，以及共同资深作者、苏塔佳·楚克教授马修·波特（Matthew Porteus）博士。
数十年研究带来更安全的移植方式
该团队利用斯坦福医学院数十年来的科学进展，开发出一种更安全的技术，同时使干细胞移植更易获得。
切乔维奇自2004年以来一直研究造血干细胞，当时她还是本科生，在斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所所长、当时担任癌症临床研究弗吉尼亚和D.K.路德维希教授欧文·韦斯曼（Irving Weissman）实验室工作。他们的研究重点是CD117，这种蛋白质调控干细胞的生长和发育。他们发现，针对CD117的抗体可以阻断干细胞的生长，并在没有放疗和化疗危险的情况下清除小鼠体内的这些细胞。随后，他们与其他斯坦福科学家一起确定了用于这项新临床试验中的临床抗体等价物。
这项临床试验还解决了干细胞移植的第二个挑战：过去，约有35%到40%需要移植的患者因缺乏完全匹配的供体而未能接受治疗。但研究人员发现了一种方法，通过在捐献骨髓给予参与者之前对其进行改良，从而提高移植成功的几率。他们通过专门去除一种称为α/β T细胞的问题免疫细胞，富集了CD34+细胞——供体的造血干细胞。这项创新由贝蒂纳及其同事在加入斯坦福医学院之前开发，降低了移植并发症“移植物抗宿主病”的风险，即捐献骨髓中的免疫细胞攻击接受者的病症。这使得患者可以接受仅共享一半免疫标记的人（如父母）捐献的细胞。
“我们正在大幅扩展干细胞移植的供体范围，这样每个需要移植的患者都能得到一个。”阿加瓦尔表示。
第一个受益于新方法的范可尼贫血症患者是来自德克萨斯州塞金市的11岁男孩莱德·贝克（Ryder Baker）。莱德于2022年初在斯坦福大学卢西尔·帕卡德儿童医院接受了干细胞移植。他的母亲安德烈娅·雷利（Andrea Reiley）表示，如今莱德的范可尼贫血症“不再像以前那样拖慢他的脚步”。她说，在移植前，“他非常疲惫，缺乏耐力。但现在完全不同了。”
最近刚完成五年级学业的莱德，正利用他新获得的精力参与体育活动。他热爱匹克球，并因在校队足球队表现出色而获得了“新星球员”奖。
研究人员希望莱德将成为众多受益于他们工作的孩子中的第一个。
“骨髓或干细胞移植最常用于血液癌症，其中骨髓中充满了恶性细胞，患者别无选择。”切乔维奇表示，“但随着我们使这些移植变得更好、更安全，我们可以将它们扩展到更多患者，包括患有多种不同疾病的患者。”
DNA修复障碍疾病
范可尼贫血症干扰DNA修复。其后果之一是血细胞发育受损，包括携带氧气的红细胞、支持免疫功能的白细胞以及帮助血液凝固的血小板。患者会出现疲劳、生长迟缓、频繁感染，以及比正常人更多的瘀伤和出血。最终，他们的血细胞生成严重减少，导致一种危及生命的进行性骨髓衰竭。大约80%的范可尼贫血症患者在12岁前会出现这种病症的征兆。
患有范可尼贫血症的儿童陷入两难境地：干细胞移植可以预防和治疗骨髓衰竭，但由于他们的DNA修复机制运作不佳，患者对用于准备移植的化疗或放疗的副作用（包括癌症）极为敏感。
“目前，几乎所有的这些患者到40岁时都会患上继发性癌症，”切乔维奇表示，并补充说她的团队希望新方法能减少这一比率。范可尼贫血症患者也比其他人更容易出现移植物抗宿主病的并发症。
三名试验参与者在接受移植时均不到10岁。他们来自不同的种族/民族背景，导致其范可尼贫血症的基因突变也不同。
每名患者在预定接受捐献干细胞的12天前接受了一次静脉注射抗体。在接近移植日期时，他们接受了通常在干细胞移植前给予的免疫抑制药物，但没有接受通常治疗方案中的放疗或白消安化疗。
每名患者随后接受了由父母捐献、去除了α/β T细胞并富集了造血干细胞的干细胞移植。两周内，捐献的干细胞迅速在患者的骨髓中定居。没有人经历移植排斥——即患者的免疫系统拒绝捐献细胞的一种移植并发症——并且在移植后30天内，健康的捐献细胞几乎完全取代了患者骨髓中的细胞。
研究人员的初始目标是帮助患者达到1%的供体嵌合率，即1%的骨髓细胞来自供体。但两年后，所有三名患者的供体细胞接近100%——远超研究人员预期。
“我们对效果如此之好感到惊讶。”切乔维奇表示，“我们对能够达到这一点感到乐观，但在尝试新方案时你永远不知道结果。”
医学先驱
即使有了改进的方案，干细胞移植对莱德这样的孩子来说仍是一个巨大的挑战，需要住院超过一个月，并忍受短期副作用，如严重疲劳、恶心和脱发。
“看到他经历这些事情令人心碎——我宁愿自己经历，也不愿他受苦，”雷利表示，并补充说幸运的是，莱德对这段经历的记忆很少。“我为他感到难过，但现在他不必再承受了。”
她表示，自移植以来，莱德长高了，体重增加了，也不再那么容易感染普通病菌。“他以前一生病就影响很大，现在我再也不必担心了。”
雷利还和儿子谈论他作为医学先驱的经历如何帮助专家更好地照顾其他孩子。“我想他也为此感到自豪。”
阿加瓦尔在传统方式进行干细胞移植超过三十年后表示，她喜欢向患者家属解释新方案的优越性。
“当我向家属咨询时，他们的眼睛开始放光，心想，‘好吧，我们可以避免放疗和化疗的毒性。’”
研究人员现在正在进行二期临床试验，以验证该方案在更多范可尼贫血症儿童中的效果。他们还计划研究该新方法是否可用于治疗其他疾病，包括另一种导致骨髓衰竭的遗传病——戴蒙德-布兰克贫血症（Diamond-Blackfan anemia）。
研究人员表示，大多数癌症患者可能仍需要一些化疗或放疗来清除恶性细胞，他们指出斯坦福医学院的另一团队正在研究该抗体是否可以帮助因身体虚弱或患有其他疾病而无法耐受全剂量放疗或化疗的老年癌症患者。
“这个人群往往处于劣势，”阿加瓦尔表示，“这可能为我们提供一种以较低强度治疗他们的方法，使他们能够接受移植。”
该团队还在研究下一代方法，以进一步改善范可尼贫血症及其他严重疾病患者的治疗方案。
其他为研究做出贡献的研究人员来自加州大学旧金山分校、凯撒永久伯纳德·J·泰森医学院、圣犹达儿童研究医院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和贾斯珀治疗公司。
研究资金来自匿名慈善支持和加州再生医学研究所。抗体布瑞基利单抗由贾斯珀治疗公司提供。范可尼癌症基金会和斯坦福临床试验项目也提供了临床试验支持并协助了研究执行。
【全文结束】
