N-乙酰半胱氨酸治疗恢复早期动脉粥样硬化小鼠模型的心脏缺血后处理保护作用 - 心脑血管

N-乙酰半胱氨酸治疗恢复早期动脉粥样硬化小鼠模型的心脏缺血后处理保护作用N-Acetylcysteine Treatment Restores the Protective Effect of Heart Ischemic Postconditioning in a Murine Model in the Early Stages of Atherosclerosis

环球医讯 / 心脑血管来源：www.mdpi.com阿根廷 - 英语2025-08-02 11:11:15 - 阅读时长7分钟 - 3074字

本研究发现N-乙酰半胱氨酸(NAC)可恢复高脂饮食(HFD)诱导的氧化应激小鼠模型中缺血后处理(IP)的心脏保护作用。研究显示NAC通过改善脂质谱和氧化还原平衡，显著降低对照组和HFD喂养小鼠的心肌梗死面积，且在HFD组中NAC与IP联合使用效果更显著。该发现为存在代谢合并症的心血管疾病患者提供了潜在治疗策略，揭示了NAC在抗氧化应激和恢复心肌保护机制中的关键作用。

摘要

研究背景

缺血后处理（IP）是一种通过激活内源性心脏保护通路来减轻心肌损伤的有效干预手段。然而，高脂饮食（HFD）等代谢合并症会破坏这些保护机制，使IP的梗死限制效应失效。本研究旨在评估抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）是否能恢复由HFD诱导氧化应激导致受损的IP心脏保护作用。

研究方法

将雄性小鼠分为对照饮食（CD）和HFD组（各12周），NAC（10 mM）通过饮水给予3周后进行离体心肌缺血/再灌注（I/R）损伤实验（30分钟缺血/60分钟再灌注）。IP组在再灌注开始时进行6次短暂I/R循环。评估梗死面积、心室功能、氧化还原状态（GSH/GSSG）、脂质谱及组织学变化。

研究结果

NAC显著改善CD组小鼠的脂质谱（HDL/非HDL比值）并增强IP的梗死限制效应。HFD组NAC治疗恢复了IP的有效性，梗死面积显著降低（HFD-I/R-NAC：39.7±4.5% vs. HFD-IP-NAC：26.4±2.0%）。氧化还原状态分析显示，HFD组基线时心肌呈现更高氧化状态（GSSG/GSH比值升高），I/R后进一步加剧，而IP联合NAC可使氧化状态趋于基础水平。NAC通过降低活性氧（ROS）产生，显著恢复了HFD小鼠的GSH水平和氧化还原平衡。

研究结论

NAC治疗通过减轻氧化应激，恢复了早期动脉粥样硬化模型中IP的心脏保护作用。该发现支持NAC作为代谢异常患者的心肌保护辅助治疗策略，为改善再灌注损伤提供了新方向。

1. 引言

心血管疾病是全球主要致死原因，心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是缺血性心脏病的核心病理过程。氧化应激是I/R损伤的关键驱动因素，而缺血后处理（IP）通过激活内源性保护通路减轻损伤。然而，约40%的缺血性心脏病患者存在脂质代谢紊乱，这种病理状态会破坏氧化还原平衡，导致IP保护作用失效。我们的前期研究发现，HFD喂养小鼠即使硫氧还蛋白-1（Trx-1）水平升高，IP的心脏保护作用仍完全丧失。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为谷胱甘肽（GSH）前体，具有直接抗氧化特性。临床数据显示其对心肌I/R损伤具有潜在保护作用，但具体机制及在代谢异常模型中的效果尚不明确。本研究首次揭示NAC可通过恢复氧化还原平衡，重建HFD小鼠中IP的心脏保护效应，为代谢异常相关心肌损伤提供了新的治疗靶点。

2. 研究结果

2.1 体重与代谢参数

HFD组小鼠在第4周开始体重显著增加（最终HFD：31.6±0.3g vs. CD：29.0±0.3g；p<0.05），NAC治疗组（HFD-NAC：30.3±0.3g）体重增幅较低。各组日均热量摄入无显著差异（CD：126±8 kcal vs. HFD：142±7 kcal；p=NS）。

2.2 脂质代谢

HFD显著升高总胆固醇（TC）水平（CD：91.3±3 mg/dL vs. HFD：119±3 mg/dL；p<0.05），NAC治疗未改变TC但显著改善脂质分布：HFD-NAC组HDL升高（103±5 mg/dL vs. HFD：79.9±3 mg/dL；p<0.05），非HDL降低（26.0±2 mg/dL vs. HFD：39.1±6 mg/dL；p<0.05）。甘油三酯无显著变化（HFD：52.4±6 mg/dL vs. CD：49.6±4 mg/dL；p=NS）。

2.3 心肌损伤与功能

在CD组，IP显著降低梗死面积（CD-I/R：54.4±2% vs. CD-IP：36.6±2%；p<0.05）。HFD组IP保护作用完全消失（HFD-I/R：66.4±4% vs. HFD-IP：62.1±4%；p=NS）。NAC治疗显著改善：CD-NAC-IP组梗死面积较CD-IP组进一步降低（19.1±3% vs. 36.6±2%；p<0.05）；HFD-NAC组IP组梗死面积较HFD-I/R组降低63%（HFD-NAC-I/R：39.7±4% vs. HFD-I/R：66.4±4%；p<0.05）。

2.4 氧化还原平衡

HFD组心肌基础GSH水平降低（p<0.05 vs. CD），I/R后进一步下降。NAC显著提升GSH水平：HFD-NAC组I/R后GSH水平接近CD基础水平（HFD-NAC-I/R vs. CD-basal：p=NS）。GSSG水平在CD-I/R组升高（p<0.05 vs. basal），HFD组基础GSSG/GSH比值呈氧化倾向（1.8±0.2 vs. CD：0.6±0.1；p<0.05），IP未能逆转该变化，但NAC治疗显著降低氧化比值（HFD-IP-NAC vs. HFD-IP：p<0.05）。

2.5 组织学变化

HFD组肝脏出现明显空泡化（脂肪变性），NAC治疗显著改善肝细胞脂肪沉积（HFD-NAC vs. HFD：空泡面积减少62%；p<0.05）。

3. 讨论

本研究首次揭示NAC通过恢复氧化还原平衡，可重建HFD诱导代谢异常小鼠中IP的心脏保护作用。关键发现包括：（1）NAC显著改善HFD小鼠的HDL/非HDL比值；（2）NAC通过提升GSH水平，将氧化还原状态从HFD相关的氧化状态（GSSG/GSH比值升高）恢复至基础水平；（3）NAC与IP联用在HFD组产生协同效应，梗死面积降低幅度达63%。