最新研究表明，特定脑细胞内的DNA损伤可能是多发性硬化症的关键因素。这一发现揭示了一种先前被低估的机制，有助于解释该疾病对认知功能的影响。
多发性硬化症中存在一种隐藏机制，可能从基因核心层面损害神经元，这为减缓疾病发展提供了一种潜在的新方法。
多年来，多发性硬化症(MS)的研究主要集中在髓鞘上，即大脑神经纤维周围的保护层。与此同时，另一种形式的损伤却受到了较少关注。支持思维和记忆功能的大脑皮层神经元一直在持续死亡。
来自加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达赛奈医疗中心的研究人员现在报告称，这种神经元损失与大脑炎症引发的神经元内部DNA损伤有关。这一发现有助于解释为何多发性硬化症患者的扫描结果显示，不仅传递信号的白质受损，大脑细胞所在的灰质也受到损伤。这也指向了新的治疗可能性。
"在进展性多发性硬化症中，除了促进髓鞘再生外，找到直接保护灰质神经元本身的方法也至关重要，"加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所教授Steve Fancy博士说道。他是4月1日发表在同一期《自然》杂志上的两篇论文的共同通讯作者。"我们现在可以指出大脑中这些易损神经元丢失的机制——DNA损伤——并开始在一个全新的战线上对抗多发性硬化症。"
理解白质和灰质损伤
医生通常通过在MRI扫描中识别白质中的病变来诊断多发性硬化症。这种组织由连接大脑不同部分的神经纤维组成，在影像上呈现明亮区域。
包含脑细胞主体的灰质也可能产生病变，尤其是在大脑表层附近。这些区域更难检测，但与更高级别和致残形式的疾病密切相关。
在发育中的小鼠中，缺乏DNA修复酶的CUX2神经元屈服于DNA损伤。细胞显示为蓝色；DNA损伤显示为绿色；死亡细胞显示为红色。在多发性硬化症中，同样的神经元会死亡，因为疾病引发的炎症导致了过度的DNA损伤。
为了更好地理解这一过程，研究人员将重点放在了一组由CUX2基因标记的神经元上。在第一项研究中，他们研究了这些神经元如何在发育中的小鼠大脑中形成。这一生长阶段对细胞施加了巨大压力，因为它们需要快速分裂、扩散到整个大脑并形成连接。
在此期间，细胞依赖于由一种名为ATF4的应激反应基因控制的DNA修复系统，该系统有助于维持染色体稳定性。当研究人员移除ATF4时，神经元积累了严重的DNA损伤，阻碍了前脑的正常发育。
"我们发现只有一部分神经元容易受到DNA损伤，"Fancy说道。"而ATF4是生存策略的核心。"
炎症与崩溃在多发性硬化症中的作用
在第二项研究中，研究团队在从多发性硬化症患者身上提取的灰质病变中检测到类似的DNA损伤，再次影响了CUX2神经元。
小鼠模型实验表明，炎症触发了损害这些细胞中DNA的化学反应。在这些条件下，通常在发育过程中保护神经元的修复系统无法跟上，导致持久性脑损伤。
综合这些发现描述了大脑外层神经元如何正常管理DNA压力，以及这种保护在多发性硬化症中如何失效。
"对于受多发性硬化症影响的大脑来说，CUX2神经元就像是'煤矿中的金丝雀'，"格里恩儿童医院研究副主任、剑桥大学儿科教授、共同通讯作者David Rowitch博士说道。"如果我们能够保护这些神经元，我们可能能够在疾病进展之前控制损伤。"
参考文献：
《外皮层CUX2神经元的扩展需要DNA修复的适应性机制》，作者：夏文龙、劳拉·莫科姆、许朝扬、卢怡玲、王清、金伯利·K·海、魏明明、朱可盈、格雷戈里·乔丹、唐小燕、胡利奥·冈萨雷斯-马亚、瓦内萨·S·马泰拉、索菲亚·M·帕尼格拉希、神谷力辉、本·埃默里、桑托斯·J·弗兰科、丹尼尔·H·格施温德、布莱恩·波普科、大卫·H·罗维奇和史蒂芬·P·J·范西，2026年4月1日发表于《自然》杂志。
《神经炎症中DNA损伤负担导致选择性CUX2神经元损失》，作者：劳拉·莫科姆、夏文龙、许朝扬、雅什卡·阿瓦斯提、塞琳·盖维茨、马修·O·埃利斯、托马斯·诺利、阿梅尔·祖尔吉、丹尼尔·山本、杰玛·C·吉德勒、李凯、朱可盈、魏明明、唐小燕、金伯利·K·海、胡利奥·冈萨雷斯-马亚、格雷格·J·邓肯、阿德里安·M·瓦奎、戴安娜·戈德·迪亚兹、神谷力辉、刘二东、孙宇、杨丹尼、格雷戈里·D·乔丹、卢怡玲、斯塔凡·霍尔姆奎斯特、特蕾莎·巴特尔斯、凯瑟琳·里德利、珍妮弗·贾-尹·崔、桑托斯·J·弗兰科、埃里克·J·黄、本·埃默里、丹尼尔·格施温德、卢卡斯·席尔默、加布里埃尔·巴尔姆斯、布莱恩·波普科、史蒂芬·P·J·范西和大卫·H·罗维奇，2026年4月1日发表于《自然》杂志。
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