研究人员开发了一种强大的新方法，通过为神经元标记分子"条形码"来绘制脑细胞之间的连接图。利用这一技术，他们能够以前所未有的速度和细节绘制小鼠大脑中的数千个神经连接。
这种方法可以加深对复杂脑网络如何组织和运作的理解。它也可能揭示神经系统疾病中的异常情况以及阿尔茨海默病等疾病是如何随时间发展的。
"在设计计算机时，你需要了解中央处理器的电路。如果你不知道所有部件是如何连接在一起的，你就无法理解其功能、优化它，或在出现问题时修复它。我们正以同样的方式研究大脑，"伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校细胞与发育生物学教授、研究负责人赵博轩(音译)说。
"我们的技术能够同时以单突触精度绘制数千个神经连接——这是当前任何技术都不具备的能力。它可直接用于理解神经退行性疾病中的电路功能障碍，并可能为开发基于电路的治疗干预提供平台，"他说。
研究结果发表在《自然·方法》期刊上。
更快、更详细的脑部映射方法
传统上，绘制大脑图谱一直缓慢而困难。科学家通常不得不将脑组织切成极薄的切片，用显微镜成像，然后手动拼接通路。赵博轩表示，虽然较新的基于测序的工具可以同时标记许多神经元，但它们通常只显示神经元延伸的位置，而不是识别在突触处与其连接的确切细胞。
为了克服这一限制，赵博轩的团队创建了一个名为Connectome-seq的新平台。它为每个神经元分配一个独特的RNA"条形码"。特殊蛋白质将这些条形码从神经元主体携带到突触，即两个神经元相遇的点。
然后，研究人员分离这些突触，使用高通量测序读取哪些条形码对在一起出现。这揭示了哪些神经元是直接连接的，使科学家能够大规模绘制网络图。
将大脑连接问题转化为测序问题
"我们将神经连接问题转化为测序问题。想象一大串气球。每个气球主体上贴有其独特的条形码标签，有些标签会移动到绳子的末端。如果两个气球在末端绑在一起，两个条形码会在连接处相遇，"赵博轩解释说。"然后我们剪下这些结点并对每个结点中的条形码进行测序。如果同一个结点有来自气球A和气球B的标签，我们就知道这两个气球是绑在一起的。我们在大脑中做同样的事情，只是在数千个神经细胞的层面上。有了这些信息，我们可以重建一个复杂的地图，代表所有这些看似漂浮的群体之间的连接。"
发现新的脑回路连接
使用Connectome-seq，研究团队绘制了小鼠大脑中一个名为桥小脑回路(pontocerebellar circuit)的1000多个神经元，该回路连接两个脑区。分析揭示了以前未知的连接模式，包括在成年大脑中此前被认为不会连接的细胞类型之间的直接连接。
"随着我们实验室正在进行的改进，我们有信心可以做得更好，并最终实现绘制整个小鼠大脑的目标，"赵博轩说。
有望变革阿尔茨海默病和脑疾病研究
由于Connectome-seq既快速又可扩展，它可以显著加速对神经退行性疾病、精神疾病和其他脑部疾病的研究。通过比较健康个体与处于不同疾病阶段的个体的大脑连接，科学家可能能够识别神经回路的早期变化。
"基于测序的方法大大减少了时间和成本，这使得观察不同大脑之间的差异成为可能。我们可以看到连接在哪里发生变化，大脑中最脆弱的部分在哪里，甚至可能在症状出现之前，"赵博轩说。"例如，如果我们能够捕捉到阿尔茨海默病中引发整个灾难性级联反应的确切薄弱环节，我们能否专门加强这些连接，使疾病减缓或不发展？"
该研究得到了斯坦福大学吴蔡神经科学研究所的神经组学计划资助，以及埃尔莎·U·帕迪基金会和小爱德华·马林克罗德特基金会的资助。
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