药物研发流程既昂贵又耗时。在早期阶段识别出高质量的"命中"化合物——即具有高效力、高选择性和良好代谢特性的化合物——对于降低成本和加速临床试验进程至关重要。近十年来，科学家们一直希望利用机器学习使这一初始筛选过程更加高效。
计算机辅助药物设计用于计算筛选与靶标蛋白相互作用的化合物。然而，准确快速地估计这些相互作用的强度仍然是一个挑战。
"机器学习有望弥合金标准物理计算方法的准确性与简单经验评分函数的速度之间的差距，"范德比尔特大学医学院基础科学学院药理学助理教授本杰明·P·布朗博士表示。
"不幸的是，由于当前的机器学习方法在遇到训练过程中未接触过的化学结构时可能无法预测地失败，从而限制了它们在实际药物发现中的实用性，因此其潜力至今尚未实现。"
布朗是发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇题为"基于结构的蛋白-配体亲和力排序的通用深度学习框架"的论文的唯一作者，该论文解决了这一"泛化能力差距"问题。
在这篇论文中，他提出了一种有针对性的方法：与其从蛋白质和药物分子的整个3D结构中学习，布朗提出了一种任务特定的模型架构，该架构有意限制仅从它们相互作用空间的表示中学习，从而捕捉原子对之间的距离依赖性物理化学相互作用。
"通过将模型限制在这种视角下，它被迫学习分子结合的可迁移原理，而不是训练数据中存在的无法泛化到新分子的结构捷径，"布朗表示。
布朗工作的一个关键方面是他开发的严格评估协议。"我们设置了训练和测试运行来模拟现实场景：如果明天发现了一个新的蛋白质家族，我们的模型能否为其做出有效预测？"他表示。
为此，他将整个蛋白质超家族及其所有相关化学数据从训练集中排除，创建了一个具有挑战性且真实的模型泛化能力测试。
布朗的工作为该领域提供了几个关键见解：
- 任务特定的专业化架构为利用当今公开可用数据集构建可泛化模型提供了明确途径。通过设计具有特定"归纳偏置"的模型，强制其从分子相互作用的表示中学习，而不是从原始化学结构中学习，可以更有效地实现泛化。
- 严格、真实的基准测试至关重要。该论文的验证协议显示，在标准基准测试中表现良好的当代机器学习模型，在面对新型蛋白质家族时性能可能会显著下降。这突显了该领域需要更严格的评估实践，以准确衡量实际应用价值。
- 目前相对于传统评分函数的性能提升较为有限，但这项工作为一种不会无法预测地失败的建模策略建立了清晰可靠的基线，这是构建可信赖的药物发现AI的关键一步。
作为蛋白质动力学人工智能中心的核心教员，布朗知道还有更多工作要做。他目前的项目仅专注于评分——根据化合物与靶标蛋白相互作用的强度对其进行排名——这只是基于结构的药物发现方程的一部分。
"我的实验室从根本上关注分子模拟和计算机辅助药物设计中与可扩展性和泛化能力相关的建模挑战。希望很快我们能分享一些旨在推进这些原则的额外工作，"布朗表示。
目前，重大挑战依然存在，但布朗在构建更可靠的基于结构的计算机辅助药物设计机器学习方法方面的工作，已明确了前进方向。
更多信息：本杰明·P·布朗，《基于结构的蛋白-配体亲和力排序的通用深度学习框架》，《美国国家科学院院刊》(2025)。
期刊信息：《美国国家科学院院刊》
来源：范德比尔特大学
引用：科学家攻克AI在药物发现中的关键障碍 (2025年10月17日)
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