一项新研究利用肌萎缩侧索硬化症（ALS）的细胞模型筛选了100多种治疗化合物，发现三联组合疗法对治疗散发性ALS具有前景。
该细胞模型由来自散发性ALS患者的运动神经元（即神经细胞）创建。广泛分析表明，该模型重现了此类疾病患者中观察到的运动神经元退化特征——即无已知ALS家族史的个体。
研究人员指出，这三种药物此前均已在ALS临床试验中进行过测试。
研究团队表示："在[散发性ALS]人群中成功进行药物疗效的筛选和临床前测试，代表了ALS药物发现领域的重大里程碑，并消除了治疗开发的主要障碍。"
这项题为"大规模药物筛选鉴定散发性ALS患者诱导多能干细胞衍生运动神经元中的潜在联合疗法"的研究由澳大利亚科学家在《自然·神经科学》期刊上发表。
ALS是一种进行性疾病，其特征是控制运动的脑和脊髓中神经细胞（即运动神经元）的丧失。约10%的患者患有家族性ALS，即至少有一位家庭成员患有该病，而大多数患者为无家族史的散发性ALS。
缺乏模型阻碍散发性ALS新疗法开发
虽然家族性ALS已与约40个基因的突变相关联，但绝大多数散发性ALS病例病因未知。由于缺乏能准确代表散发性ALS的可靠动物或细胞模型，科学家一直难以确定驱动该疾病形式的核心机制。
研究人员认为，这限制了靶向疗法的开发。
科学家写道："为药物开发和临床前测试创建具有病理生理学相关性的[散发性ALS]模型，仍是ALS研究的核心挑战。"病理生理学指疾病导致的身体功能、生化和结构变化。
如今，由墨尔本大学科学家领导的澳大利亚研究团队创建了这种常见ALS类型的细胞模型。
为创建模型，研究团队首先收集了100名散发性ALS患者、11名疑似家族性ALS患者以及25名无神经退行性疾病的对照者的皮肤细胞。这些细胞被重编程为类似干细胞的状态，称为诱导多能干细胞（iPSCs），随后分化为成熟的运动神经元。
为验证模型，研究团队通过测量神经突（从神经细胞体延伸出的毛发状突起）缩短50%所需时间（LD50）来评估患者衍生运动神经元的存活率。神经突缩短是神经退化的标志。
来自家族性和散发性ALS患者的运动神经元LD50存活时间显著短于对照组，表明存活率降低。
此外，这些运动神经元的LD50降低与ALS患者的较短存活时间以及更快的疾病进展相匹配，"支持患者衍生运动神经元与临床预后之间的关联"，研究团队写道。
进一步实验显示，患者衍生运动神经元中的基因活性模式与散发性ALS死者脊髓样本中的模式高度一致。
研究团队表示："这些结果支持以下观点：来自[散发性ALS]患者的运动神经元能够重现患者运动神经元中发生的[疾病相关]过程。"
研究人员利用模型测试100多种药物
最后，研究团队使用细胞模型测试了107种此前已在ALS临床试验中评估过的药物。数据显示，几乎所有被测试药物（97%）均未能改善来自16名散发性ALS供体的运动神经元健康状况。
然而，三种药物——利鲁唑（已作为Tiglutik和仿制药获批用于ALS治疗）、巴瑞替尼和美金刚——显示出随时间推移的疗效。
当直接针对LD50存活率进行测试时，利鲁唑和巴瑞替尼显著改善了运动神经元健康，而美金刚则未显示效果。但研究人员指出，两种或三种药物的联合使用显著提高了LD50存活率，其中三联组合效果最为显著。
研究团队表示："利用患者衍生的[散发性ALS]运动神经元成功鉴定和临床前验证三药组合，展示了[新型细胞模型]在测量[该]患者群体中药物疗效的能力，代表了ALS药物开发的重要里程碑。"
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