老年患者同时发生免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜和Evans综合征伴多发性脑梗死Concomitant Immune‐Mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Evans Syndrome With Multiple Cerebral Infarctions in an Elderly Patient - Ogawa - 2026 - Clinical Case Reports - Wiley Online Library

摘要

我们报告一例罕见的同时发生免疫性血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）和Evans综合征，并伴有多个脑梗死的病例。患者表现为严重血小板减少和溶血性贫血，直接Coombs试验阳性。最初诊断为Evans综合征。尽管直接Coombs试验阴性通常是iTTP的特征，但住院第5天获得的ADAMTS13活性结果证实了iTTP的同时存在。本病例突出了重叠自身免疫性血液病带来的诊断挑战，并强调即使直接Coombs试验阳性，当出现脑梗死等血栓并发症时，也应考虑iTTP。认识此类非典型表现至关重要，因为早期识别和及时启动适当治疗可以挽救生命。

关键临床信息

即使Coombs试验阳性，当存在严重血小板减少和溶血时，也不应排除免疫性血栓性血小板减少性紫癜。应考虑早期血浆置换，尤其是在同时存在Evans综合征和多发性脑梗死时。

1 引言

血细胞减少的原因多样，当血细胞减少严重时，诊断工作需与治疗同时进行。血细胞减少的原因大致可分为生成减少和破坏或消耗增加。后者即使输血也往往恢复不佳，因此需要及时诊断并启动适当治疗。与血细胞破坏或消耗增加相关的疾病包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、Evans综合征（自身免疫性溶血性贫血[AIHA]与ITP的组合）、灾难性抗磷脂综合征（CAPS）和系统性红斑狼疮（SLE）。需仔细鉴别这些疾病，因为TTP患者输注血小板可能加重病程[1]。

免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）是一种由针对ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素样金属蛋白酶13）的自身抗体引起的自身免疫性疾病。其中，血管性血友病因子（VWF）主要由血管内皮细胞产生，合成后立即以极高分子量的异常大VWF多聚体（UL-VWFMs）形式存在。UL-VWFMs被ADAMTS13切割。当产生抗ADAMTS13抗体且ADAMTS13活性受损时，UL-VWFMs会留在循环中。UL-VWFMs在微血管中（剪切应力高）被激活，导致富含血小板的血栓形成。因此，不仅血小板减少和微血管病性溶血性贫血（MAHA）同时发生，而且微血管血栓还可导致肾损伤和神经症状等器官功能障碍。

当出现不明原因的血小板减少和溶血性贫血，且ADAMTS13活性低于10%时，诊断为TTP；此外，当检测到抗ADAMTS13抗体时，诊断为iTTP。据报道，ADAMTS13活性低于5%的TTP发病率为每百万人口1.74例。iTTP是一种危及生命的疾病，若不治疗，死亡率高达90%。然而，早期诊断和启动血浆置换治疗提高了生存率。在诊断过程中，排除AIHA（尤其是Evans综合征）很重要，因为后者也伴有溶血性贫血和血小板减少。直接抗球蛋白试验（DAT），即直接Coombs试验，在AIHA中阳性，在iTTP中阴性，因此是鉴别诊断的有用工具[2]。

在本报告中，我们描述了一例iTTP并发Evans综合征的病例，该病例通过直接Coombs试验阳性确诊。

2 病例史/检查

一名75岁男性，几乎无就诊史，病史不详，被福利工作人员发现在家中无反应，无法移动。一个月前的探访中，他没有任何问题。当晚他被送至我院。身高168厘米，体重96.6公斤，体重指数33.8，表明肥胖。发热38°C。中度意识模糊，几乎无法进行简短对话，但无法维持较长时间。观察到右侧偏盲。格拉斯哥昏迷评分为3-4-5（12），美国国立卫生研究院卒中量表为6/42（1-2-1-0-2-0-0-0-0-0-0-0-0）。

3 方法（鉴别诊断/检查）

入院时，实验室数据（表1）显示血小板减少、溶血性贫血、轻度肾功能不全和横纹肌溶解症。纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（39.5 μg/mL；参考值≤5.0 μg/mL）符合弥散性血管内凝血（DIC）的诊断标准。直接Coombs试验阳性，外周血涂片显示一些裂红细胞以及大量小球形红细胞（图1）。虽然iTTP也在鉴别诊断中，但由于iTTP指南指出直接Coombs试验在iTTP中为阴性[2]，并且检测到与自身免疫性溶血相关的小球形红细胞，故诊断为Evans综合征。据报道，严重的Evans综合征可表现为DIC[3]。基于该报告，我们推测本病例的Evans综合征可能很严重。

表1 实验室数据的时间变化

8.8

Reticulocyte (×10^3/μL) 220 204 209 253 270

Platelet (×10^3/μL) 18 17 27 25 11

BUN (8–20 mg/dL) 29 34 44 44 100

Cre (0.65–1.07 mg/dL) 1.75 1.75 1.88 1.83 2.76

Na (138–145 mEq/L) 140 141 141 142 141

K (3.6–4.8 mEq/L) 3.04 2.79 3.03 2.85 4.07

AST (13–30 U/L) 257 242 167 146 304

ALT (10–42 U/L) 53 54 46 46 193

LDH (124–222 U/L) 1877 2086 1628 1629 2543

T-Bil (0.40–1.50 mg/dL) 7.31 6.66 5.35 3.30 2.84

AMY (44–132 U/L) 47 46 55 58 78

CK (59–248 U/L) 1970 1668 1081 840 753

CRP (0.00–0.14 mg/dL) 6.7 11.2 13.0 7.47 12.06

Immunosuppressive therapy ○ ○ ○ ○

Red blood cell transfusion ○

Platelet transfusion ○ ○ ○

注：○表示当日进行了治疗。缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；AMY，淀粉酶；APTT，活化部分凝血活酶时间；AST，天冬氨酸氨基转移酶；BUN，血尿素氮；CK，肌酸激酶；Cre，肌酐；CRP，C反应蛋白；FDP，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；LDH，乳酸脱氢酶；PT，凝血酶原时间；PT-INR，凝血酶原时间国际标准化比值；PT-%，凝血酶原活性；T-Bil，总胆红素；WBC，白细胞。

头部计算机断层扫描显示，左大脑后动脉供血区存在一大片低密度区，推测与本次发作相关。在左侧基底节、左侧半卵圆中心和左侧小脑半球也观察到额外的低密度病灶，这些均被认为是慢性腔隙性梗死（图2）。磁共振成像显示多个急性至亚急性脑梗死（图3）。在弥散加权成像上，主要在左枕叶以及双侧大脑半球、双侧小脑半球和左侧尾状核观察到高信号病灶。在表观弥散系数图上，这些病灶相对于脑实质显示从低信号到等信号的信号强度，并且在液体衰减反转恢复图像上呈高信号。这些发现被认为与急性至亚急性脑梗死相符。磁共振血管造影显示左大脑后动脉P2后段狭窄，以及左大脑中动脉（M1/M2段）和右后交通动脉狭窄。还观察到右椎动脉V4段狭窄，而左椎动脉V4段发育不良。右颈内动脉海绵窦段观察到不规则扩张和狭窄（图4）。

由于心电图未观察到心房颤动，心源性栓塞性卒中的可能性较低。入院时，我们评估了多发性脑梗死的原因如下：磁共振血管造影显示存在慢性脑梗死和多处动脉狭窄，提示晚期动脉粥样硬化。此外，患者被发现处于严重活动受限状态，并发横纹肌溶解症，提示脱水。再加上贫血，这些因素可能导致脑灌注不足，通过分水岭梗死机制导致多发性梗死。此外，与严重Evans综合征相关的DIC也被认为促成了多发性脑梗死的发展。

4 结论和结果（结局）

住院第2天，根据直接Coombs试验阳性和小球形红细胞的存在，诊断为严重Evans综合征并发DIC，并开始治疗严重Evans综合征。为预防致命性出血，于住院第2、3和4天输注血小板。此外，于住院第2天进行了红细胞输注（表1）。考虑到有报道提示免疫抑制剂在伴有DIC的严重Evans综合征中可能有益[3]，于住院第2天开始联合使用泼尼松龙（1 mg/kg/天）和环孢素（50 mg/天，根据肾功能调整剂量）。到第3天，乳酸脱氢酶从2086 U/L降至1628 U/L，总胆红素从6.66 mg/dL降至5.35 mg/dL（表1）。我们判断免疫抑制治疗有效。住院第3天，血小板相关IgG为4330（参考值≤46），表明存在抗血小板抗体，这被认为支持Evans综合征的诊断。抗核抗体和抗磷脂抗体检测均为阴性，从而排除了SLE和CAPS的可能性。住院第4天晚上，他的意识水平进一步恶化。头部计算机断层扫描显示除已确定的脑梗死外无新发现。住院第5天上午，ADAMTS13活性结果（住院第2天送检）为<1.0%，强烈提示合并iTTP。iTTP引起的血栓前状态以及DIC和脑灌注不足被认为导致了多发性脑梗死和意识障碍。然而，此时患者已出现濒死呼吸，经与家属讨论后，决定提供最佳支持治疗。患者于住院第7天去世。死后检查结果显示ADAMTS13抑制剂滴度为10.5 BU/mL（阳性阈值≥0.5 BU/mL）。

5 讨论

据我们所知，已有四例iTTP合并AIHA的病例报告。Fagiolo等人描述了一例直接Coombs试验阳性、抗血小板抗体和抗中性粒细胞抗体阳性的iTTP病例[4]。Krupsky等人报告了一名35岁男性，诊断为AIHA，5年后发展为TTP。DAT在AIHA诊断时阳性，但在TTP发病时阴性；患者于住院第5天死亡[5]。Morgensztern等人报告了一例病例，其中DAT在TTP发病时阴性，数周后转为DAT阳性，随后发展为温抗体型AIHA[6]。Al-Kadhimi等人描述了一名69岁男性，同时诊断为AIHA和iTTP，表现为意识模糊加重、言语不清、头晕、左上肢轻度无力，以及左后颞叶出血性梗死[7]。本病例是第三例同时发生AIHA和iTTP的报告，也是第二例Evans综合征（合并AIHA和ITP）与iTTP同时发生的病例。John等人在分析76例iTTP病例时报告，桥本氏病、SLE、ITP、银屑病和乳糜泻常与iTTP相关[8]。鉴于iTTP是一种自身免疫性疾病，它与其他自身免疫性疾病同时发生并不奇怪。然而，尽管除了上述四份报告外可能还有其他病例，iTTP与自身免疫性血细胞减少症共存似乎罕见。

凝血异常占脑梗死病例的比例<5%[9]，而iTTP被报告为一种罕见原因[10]。Tomich等人介绍他们自己的三例病例并回顾了另外14例，指出男女比例为4.7，平均年龄41.2岁。入院时，10例患者（59%）有血小板减少（血小板<150×10^3/μL），7例（41%）有贫血，1例（16%）有肾功能不全。在13例患者（76%）中观察到溶血标志物。卒中为多灶性者7例（41%）；3例（18%）发现近端闭塞，但未报告特定的梗死灶大小。尽管Tomich等人指出iTTP相关卒中主要发生在年轻患者中，但关于79岁和89岁老年患者因iTTP导致脑梗死的报告表明，即使在老年人中，也不能排除iTTP作为脑梗死的原因[11,12]。

Nichols等人分析了1990年至2012年间18例尸检的iTTP病例[13]，其中12例接受过血浆置换。解剖异常包括血栓和/或栓塞、出血和梗死。最常见的直接死因是心脏相关（5例），另一例直接死因为脑梗死。组织病理学上，肺部病变最多（23例），其次是心脏（21例）、肾脏（17例）和脑（11例）。这些发现表明，虽然脑血栓、栓塞和梗死发生在致命性iTTP中，但其发生率低于肺和心脏。尽管梗死部位可能取决于高血压、糖尿病、癌症和近期手术等合并症，但脑梗死可能是iTTP的一种罕见表现。

在本病例中，Evans综合征与iTTP同时诊断，且患者表现为多发性脑梗死。本病例代表了两种罕见情况同时发生的罕见情况。虽然可能是巧合，但值得注意的是，Al-Kadhimi等人报告的iTTP病例也涉及AIHA并伴有脑梗死。在该病例中，患者存在颈动脉、椎动脉和脑动脉粥样硬化，推测处于脱水状态，并且病情并发DIC，这可能促成了脑梗死的发展。然而，在表现为多发性脑梗死、溶血性贫血和血小板减少的病例中，即使直接Coombs试验阳性，也不应将iTTP排除在鉴别诊断之外。在获得ADAMTS13活性检测结果之前，最初将这些病例作为严重iTTP处理可能更为合适。

当住院第5天诊断为iTTP时，患者的整体状况已不再适合安全进行血浆置换。最近，有报道使用caplacizumab（一种抗VWF纳米抗体）联合免疫抑制进行无治疗性血浆置换（TPE）的iTTP管理，取得了与TPE相当的结果[14]。这种治疗选择可能对老年或危重患者，或无法进行TPE的地区特别有吸引力。未来研究有必要进一步探讨。

作者贡献

Shinichi Ogawa：概念构思，撰写初稿。Yangsu Kim：审阅和编辑。Takayoshi Ito：审阅和编辑。

资金

作者无报告。

伦理声明

本病例研究已获得JA Toride综合医疗中心机构审查委员会的批准。

同意

已获得患者姐姐的书面知情同意，以发表本病例报告及任何随附图像。

利益冲突

S.O. 在提交的工作之外，曾从诺华、杨森制药、日本新药、中外制药、第一三共、武田制药、赛诺菲日本和百时美施贵宝获得酬金。T.I. 在提交的工作之外，曾从杨森制药、小野药品、日本新药、中外制药、赛诺菲日本、明治制果、百时美施贵宝、武田制药、诺华和大冢制药获得酬金。Y.K. 声明无利益冲突。

数据可用性声明

出于患者隐私考虑，本病例报告的数据不会公开，但可根据合理要求从通讯作者处获取匿名化数据。

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【全文结束】