摘要
背景 急性缺血性卒中（AIS）患者中，即使血管内血栓切除术（EVT）后实现成功再通，仍有高达一半的患者残留功能依赖。尽管全脑萎缩可能影响恢复，但区域萎缩模式及白质病变的预后价值仍不明确。
方法 我们回顾性纳入某综合卒中中心连续收治的、EVT后达到成功再通（改良脑梗死溶栓分级mTICI 2b–3）的AIS患者（2015–2023年）。利用基线CT评估内侧颞叶萎缩（MTA）、顶叶萎缩（Koedam量表；前后指数API）、全脑皮质萎缩‑额叶（GCA‑F）以及白质病变（Fazekas量表）。主要结局为无效再通的复合指标：功能依赖（改良Rankin量表mRS>2）、若病前mRS>2则mRS恶化、或死亡。次要结局为mRS分布的整体偏移。通过多变量逻辑回归和比例优势模型评估视觉评分量表与结局的关联，并进行性别分层和交互作用分析。
结果 共纳入450例AIS患者（平均年龄73.6±14.0岁；女性53.8%；前循环406例）。在前循环卒中中，顶叶和额叶萎缩量表与不良结局独立相关：Koedam（调整后OR aOR 2.19，95%CI 1.32–3.63）、GCA‑F（aOR 1.90，95%CI 1.11–3.26）和API阳性（aOR 2.27，95%CI 1.36–3.81）。脑室旁和基底节区Fazekas评分在单变量分析中与不良结局相关，但经多变量调整后失去显著性。
结论 顶叶和额叶萎缩与EVT后无效再通风险独立相关。基于CT的区域萎缩评分可增强个体化风险分层，并支持治疗选择。
引言
尽管血管内血栓切除术（EVT）在多项随机对照试验（RCT）中已被证实有效，并已成为颅内大血管闭塞（LVO）所致急性缺血性卒中（AIS）患者的标准治疗，但个体对治疗的反应存在显著异质性，导致高达一半的经治患者即使在技术成功再通后仍残留功能依赖，这一现象被称为“无效再通”。这种变异性凸显了除传统预测因素（如年龄、临床严重程度、治疗延迟、侧支循环不良等）之外，需要额外的预后标志物，以便更准确地筛选出最可能从EVT中获益的患者。
脑萎缩最近被认为是一种潜在的脑储备影像学标志物，反映了大脑耐受和适应缺血性损伤的能力降低。既往研究表明，脑萎缩程度越大，功能独立性越低，死亡率越高，无效再通风险越高。然而，尽管视觉评分量表和自动体积测量方法评估脑萎缩的预后价值已被充分证实，但大多数研究集中于全脑萎缩指标，忽视了区域性脑萎缩的影响。在这方面，Pedraza及其同事提出，主要是顶枕叶和颞叶萎缩与无效再通相关，但他们的分析基于一种适用于区域评估的全脑皮质量表。更具体的工具，如内侧颞叶萎缩（MTA）和Koedam量表，提供了三维视角，可能检测出局限于轴向序列评估的更细微区域变化。
迄今为止，探讨脑萎缩对EVT后临床结局影响的研究很少应用这些工具。此外，现有数据大多来自前循环AIS，而后循环卒中的证据仍然稀缺。此外，由于脑储备在男性和女性之间存在差异，脑萎缩的预后相关性可能并非在性别间一致。除皮质萎缩外，慢性白质变化（通常被视为小血管疾病和结构性脑储备减少的影像学标志物）与卒中后不良功能结局的相关性各不相同。然而，其独立预后贡献，特别是在区域层面上的贡献，仍不完全清楚。利用脑萎缩和白质病变可在常规非增强CT（NCCT）上轻易识别，无需高级影像，本研究旨在：（1）在一个大型AIS患者队列中，确定区域性脑萎缩和白质病变对EVT后功能结局的预后影响，涵盖前循环和后循环AIS；（2）探讨这些效应是否因性别而异。
方法
研究设计 这是一项来自帕尔马大学医院综合卒中中心（服务于意大利北部帕尔马和皮亚琴察地区，约72万人口）的单中心登记研究的回顾性分析，符合1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案的伦理标准。伦理批准作为“Registro Nazionale Trattamento Ictus Acuto”（RFPS‑2006‑1‑336562）项目的一部分获得。
研究人群 连续纳入年龄≥18岁的AIS患者，符合以下条件：（1）因颅内LVO（颈内动脉、大脑中动脉M1‑M2段、大脑前动脉A1段或椎基底动脉区域）接受EVT，伴或不伴前期静脉溶栓；（2）基线NCCT质量足以进行萎缩评分；（3）达到成功再通（mTICI 2b‑3）。排除标准包括妨碍可靠萎缩评估的影像学发现（如正常压力性脑积水、既往大面积梗死灶）或神经合并症。血管内和药物治疗干预由神经介入医师和神经科医师根据机构方案和现行指南进行。
影像学程序 入院时，所有患者接受脑NCCT、CT血管造影，并在临床需要时行CT灌注。常规在EVT后24±6小时或神经功能恶化时提前进行随访CT。所有扫描均使用64排CT扫描仪（Somatom Definition Edge 128，西门子医疗，福希海姆，德国；0.6 mm准直）。NCCT的质量参数包括：最小功率120–140 kV，170–200 mA；扫描时间2 s；最小层厚4 mm；以及适当的算法以减少骨伪影并使灰白质分化的信噪比（SNR）达到较高水平。
脑萎缩、白质病变和梗死体积 基线NCCT由一名对临床信息不知情的神经科医师（AZ）进行回顾性评分。MTA采用Scheltens量表（0–4分，分数越高表示萎缩越重），旨在评估海马体积损失。顶叶萎缩采用Koedam后部萎缩量表（0–3分，分数越高表示萎缩越严重），在轴位、矢状位和冠状位上进行评估，特别关注楔前叶、顶枕沟和后扣带回。额叶萎缩使用全脑皮质萎缩的额叶亚量表（GCA‑F，0–3分，分数越高表示萎缩越严重），针对眶额、背外侧和运动皮质。所有量表均双侧应用，若不对称则记录较高分数，与既往研究一致。前后指数（API）先前在记忆门诊人群中显示出预测淀粉样蛋白‑β正电子发射断层扫描（PET）阳性的能力，计算公式为GCA‑F评分减去Koedam评分。负值（顶叶>额叶萎缩）定义为API阳性。白质变化采用Fazekas量表（0–3分，分数越高表示病变越严重）分别对脑室旁和基底节区进行评分。为尽量减少急性缺血性病变的混杂影响，评分仅限于闭塞对侧半球。还测量了第三脑室的最大直径，作为皮质下萎缩的指标。最终梗死体积（FIV）使用不规则颅内病变的标准公式（A×B×C/2）估算，其中A为梗死最大轴位直径，B为最大垂直轴位直径，C为冠状位重建上测量的颅尾范围。
临床数据 收集的变量包括：人口统计学（年龄、性别）、合并症和危险因素（心房颤动、糖尿病、高血压、心力衰竭、吸烟、高胆固醇血症）、病前改良Rankin量表（mRS）、抗血小板和/或抗凝药物的前期使用、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、静脉溶栓。影像学信息（阿尔伯塔卒中项目早期CT评分ASPECTS）以及工作流程指标（从最后已知正常（LKW）到腹股沟穿刺、LKW到再通、穿刺到再通时间）和操作变量（支架置入、支架类型和数量、球囊导引导管使用、颈内动脉处理方法、麻醉方案、颅内治疗技术、动脉内组织型纤溶酶原激活剂使用、术中肝素和抗血小板方案、通过次数及并发症）也进行了记录。
结局指标 90天时的主要结局是无效再通的复合指标，定义为以下任一情况：（i）功能依赖（mRS评分>2），（ii）与病前状态相比，mRS的序数恶化（病前mRS>2的患者），或（iii）死亡。次要结局是90天时的功能结局，采用序数（偏移）分析，分析整个mRS分布，以量化所有mRS类别的变化，而非二分法结局。数据由认证神经科医师在临床随访或标准化电话访谈中获取。
统计分析 连续变量以均值±标准差和中位数（四分位距）表示。组间比较采用Mann‑Whitney U检验，效应量报告为秩双列相关系数（r）。分类变量以计数和百分比表示，采用χ²检验或Fisher精确检验（当期望单元格计数<5时）。效应量报告为Phi系数（φ）。为确定每个视觉评分量表的最佳数据驱动截断值，我们采用单独的二元逻辑回归模型评估其与无效再通（mRS>2、病前mRS>2患者中mRS序数恶化、死亡）的关联。对于每个量表，选择对应最高Youden指数的阈值作为参考截断值。为评估脑萎缩评分的观察者间可靠性，随机抽取45例患者（总样本的10%）的扫描结果由第二位神经科医师（GB）独立重新评估，观察者间一致性采用二次加权Cohen's κ（κw）评估，适用于有序评分量表。对于主要结局，采用多变量逻辑回归模型估计视觉评分量表与无效再通之间的关联，以OR和调整后OR（aOR）及95% CI表示。次要分析包括采用比例优势模型对整个90天mRS分布进行偏移分析。主要结局（二元）和次要结局（序数偏移）的多变量回归模型均调整了年龄、性别、卒中前mRS、动脉闭塞部位和侧别、发病至再通时间、ASPECTS、基线NIHSS评分、mTICI评分、FIV以及抗血小板、抗凝或静脉溶栓的使用。在后循环卒中的探索性分析中，由于样本量有限，仅将年龄作为协变量纳入。为防止过度拟合并提高数据驱动截断值的泛化能力，我们进行了补充敏感性分析，将视觉评分量表作为序数变量（固有二分变量API除外）建模，OR按每增加1分估计。第三脑室直径作为连续变量分析，重新缩放为0.1 cm（1 mm）增量。采用性别分层分析和预测因子‑性别交互项评估性别特异性效应，并调整协变量。每个变量的缺失值数量见在线补充材料。由于所有变量的缺失数据比例较低（<10%），多变量模型采用完整病例分析。统计显著性设定为p<0.05（双尾），所有分析均在R 4.4.2版本（RStudio，Posit，波士顿，马萨诸塞州，美国）中完成。
结果
患者特征 在研究期间接受EVT的908例连续AIS患者中，450例符合纳入标准并进入最终分析（图1）。其中，406例（90.2%）为前循环卒中，44例（9.8%）为后循环卒中。研究组平均年龄73.6±14.0岁，女性占53.8%。NIHSS评分中位数为14.0（IQR 9.0–18.0），发病至腹股沟穿刺时间中位数为229.0（IQR 170.0–335.0）分钟。235例患者（52.2%）在90天时获得良好结局。在215例无效再通患者中，3个月死亡率为32.6%（n=70）。研究队列的详细人口学和临床特征总结于表1和在线补充材料。
视觉评分量表的截断值 基于最高Youden指数确定的数据驱动截断值如下：MTA≥2，Koedam量表≥2，GCA‑F≥2，第三脑室直径≥0.8 cm，脑
观察者间可靠性 通过Cohen's κ评估的观察者间信度显示，MTA（κw=0.75）和Koedam（κw=0.84）具有高度一致性，API（κw=0.68）、GCA‑F（κw=0.62）以及基底节区（κw=0.61）和脑室旁（κw=0.62）Fazekas评分具有中等一致性。
前循环的脑萎缩、白质病变与无效再通 在前循环队列中，MTA、Koedam评分、GCA‑F、脑室旁Fazekas评分、基底节区Fazekas评分、第三脑室直径和API阳性均与无效再通直接相关。在调整预先指定的协变量后，观察到Koedam（aOR 2.19，95% CI 1.32–3.63，p=0.002）、GCA‑F（aOR 1.90，95% CI 1.11–3.26，p=0.02）和API阳性（aOR 2.27，95% CI 1.36–3.81，p=0.001）的关联。偏移分析证实了这些发现的稳健性，Koedam（aOR 2.45，95% CI 1.65–3.67，p<0.001）、GCA‑F（aOR 2.23，95% CI 1.46–3.43，p<0.001）和API阳性（aOR 2.06，95% CI 1.37–3.11，p<0.001）的关联最强。图2显示了单变量和多变量分析的结果。
总体而言，序数分析的结果与使用数据驱动截断值获得的结果基本一致，Koedam仍然是无效再通的最强独立预测因子（每增加1分aOR：1.96，95% CI 1.35–2.87，p<0.001）。结果报告于在线补充材料中。
性别差异与交互作用分析 在男性中，Koedam评分（aOR 2.61，95% CI 1.12–6.23，p=0.02）和API阳性（aOR 3.82，95% CI 1.55–9.8，p=0.004）仍与无效再通独立相关；在女性中，仅Koedam（aOR 2.08，95% CI 1.00–4.36，p=0.04）与之相关。在偏移分析中，男性中观察到Koedam（aOR 2.71，95% CI 1.44–5.15，p=0.002）、API阳性（aOR 2.82，95% CI 1.43–5.62，p=0.002）、GCA‑F（aOR 2.28，95% CI 1.13–4.66，p=0.02）和第三脑室直径（aOR 2.31，95% CI 1.18–4.57，p=0.01）的关联；女性中观察到MTA（aOR 2.32，95% CI 1.28–4.27，p=0.006）、GCA‑F（aOR 1.98，95% CI 1.12–3.51，p=0.01）、Koedam（aOR 2.59，95% CI 1.12–3.51，p=0.001）和API阳性（aOR 1.83，95% CI 1.04–3.23，p=0.03）的关联（图3）。二元逻辑模型中的正式交互作用分析未显示性别‑预测因子效应，而在比例优势（偏移）模型中，观察到第三脑室直径的交互作用效应（aOR 2.4，95% CI 1.15–5.07，p=0.02），API阳性亦有趋势（aOR 2.17，95% CI 0.97–4.87，p=0.06）。
后循环的脑萎缩、白质病变与无效再通 在后循环队列中，仅基底节区Fazekas评分与无效再通相关（aOR 4.00，95% CI 1.11–16.16，p=0.03），而偏移分析中无任何视觉评分量表与结局相关。补充分析（使用序数视觉评分量表）的结果一致（在线补充材料）。
讨论
在这一大型单中心队列中，我们发现区域皮质萎缩，尤其是顶叶和额叶区域的萎缩，是前循环卒中EVT后无效再通的强有力独立预测因子，而白质负荷则不具有独立的预后意义。虽然这一发现在两性中一致，但性别分层分析也提示了潜在的脆弱性模式差异，男性中后部为主的萎缩具有更大的预后影响，而女性中MTA可能具有影响。然而，鉴于缺乏一致的交互作用效应，应谨慎解读这些性别相关模式。
基线脑萎缩对EVT结局的预后影响是一个日益受到关注的话题。既往研究表明，通过视觉评分量表和基于CT的自动化方法评估的全脑萎缩与较差结局相关。ESCAPE‑NA1试验的一项近期事后分析显示，与无萎缩患者相比，皮质和皮质下萎缩的参与者在EVT后恢复较差（通过mRS的序数偏移分析测量）。然而，试验参与者有利的基线影像学特征和独立病前状态可能限制了这些发现的普遍性。Pedraza及其同事进行的另一项关键性回顾性研究表明，区域萎缩，特别是颞叶和顶枕叶区域的萎缩，可能比全脑萎缩在预测功能依赖（mRS>2）方面更具相关性。然而，由于样本量适中以及使用了适用于区域评估的GCA量表而非MTA或Koedam等专用区域工具，其更广泛的适用性受到限制。在此背景下，本研究应用了经过验证的区域特异性视觉量表，并通过二分法（mRS>2）和偏移分析连续评估结局。我们的数据显示，由Koedam评分定义的顶叶萎缩是EVT结局的最强预测因子（图4）。尽管这并非完全出乎意料，但在现有文献中仍是一个新发现。顶叶皮质及邻近的楔前叶/后扣带回区域是默认模式和注意网络中的关键枢纽，支持多模式整合和认知灵活性。这些枢纽不仅对高级认知至关重要，也对缺血性损伤后运动和感觉功能的重组至关重要。这些区域的萎缩可能反映了结构和功能储备的减少，从而限制了本可以减轻缺血影响的代偿机制。
我们还应用了API量表，这是一种最近提出的视觉评分量表，来源于额叶（GCA‑F）和顶叶（Koedam）评分之差，反映了顶叶萎缩相对于额叶萎缩的优势。该量表此前在真实世界记忆门诊队列中被确定为淀粉样蛋白‑β状态的最强预测因子。在本卒中队列中，API成为结局的强有力预测因子。我们推测，API可能捕捉到与潜在淀粉样蛋白‑β病理相关的潜在脆弱性，这可能降低认知和功能储备，从而对EVT后的预后产生不利影响。
额叶萎缩同样预测了更差的结局，这与其在执行和运动控制中的既定作用一致。综上所述，这些结果支持在基线CT上系统评估额顶叶萎缩，并将其纳入EVT结局预测模型，尤其在老年患者中，因为此类患者的取栓风险‑获益平衡较差。
与额顶叶萎缩对主要和次要结局的独立作用相反，内侧颞叶区域萎缩（MTA）、慢性脑血管损伤（脑室旁和基底节区Fazekas评分）和皮质下萎缩（第三脑室直径）与无效再通无独立关联。MTA缺乏预测价值可能反映了海马对运动功能的贡献有限，因此不太可能影响以运动为主的mRS结局所测量的短期恢复。然而，内侧颞叶完整性可能在认知恢复中发挥更大作用，这一假设值得未来研究。
既往研究报告了小血管疾病和皮质下萎缩与不良EVT结局之间的独立关联。然而，这些分析通常使用任意或分类的萎缩定义或白质高信号严重程度（例如，正常、轻度、中度‑重度或复合评分），或使用如Evans指数等异质性指标测量皮质下萎缩。值得注意的是，在MR CLEAN事后分析中，白质病变严重程度与卒中后整体功能结局较差相关，但并未改变EVT的治疗效果。在我们的队列中，白质变化在前循环卒中中经多变量调整后与EVT后功能结局无独立关联，进一步支持了其影响可能由年龄、基线严重程度或梗死体积介导，而非再灌注后恢复的独立决定因素。
我们还探讨了性别对脑萎缩预后影响的潜在作用。尽管既往证据表明血管风险谱、卒中特征和治疗结局在男性和女性之间存在差异，但性别作为脑老化相关脆弱性在EVT背景下的效应修饰因子，其作用仍不明确。在探索性的性别分层分析中，我们观察到由API量表评估的后部皮质萎缩在男性中与较差功能结局的关联更强，而MTA在女性中似乎与结局更一致。然而，正式的交互作用检验未显示统计学上显著的性别‑萎缩交互效应。此外，分层模型中的置信区间相对较宽，表明效应估计的精确度有限，可能由于亚组内样本量和事件数量减少所致。因此，应谨慎解读这些发现，并视为产生假设，提示区域萎缩模式的预后影响可能存在性别相关的异质性，需要在更大队列中加以证实。这些趋势在生物学上是合理的，因为既往在神经退行性疾病中的观察显示，阿尔茨海默病中脑萎缩的性别特异性分布，例如女性以边缘系统模式为主，男性以更后部或皮质受累为主。尽管我们的队列未系统评估痴呆状态，但潜在的神经退行性脆弱性可能导致脑储备耗竭和缺血性损伤恢复能力的差异。
最后，我们研究了萎缩在后循环卒中EVT结局中的作用。尽管近期随机试验支持在特定后循环卒中进行EVT，但结局异质性仍然存在，这凸显了确定影响预后因素的必要性。一项既往研究表明，由自动体积测量和百分位阈值定义的重度全脑萎缩可预测后循环EVT后不良预后。在我们的队列中，我们观察到MTA和顶叶萎缩在年龄调整模型中对次要序数mRS结局有趋势性意义，而基底节区Fazekas评分则提示了潜在的预后相关性。然而，这些结果应谨慎解读，因为样本量有限，需要在专门设计用于评估椎基底动脉卒中结构性脑储备预后作用的大型多中心研究中加以确认。
本研究具有多项优势。它是评估接受EVT患者区域皮质萎缩和白质负荷预后影响的最大单中心队列之一，系统应用了基线CT上经过验证的视觉评分量表。同时使用二元和序数结局模型，结合数据驱动截断值，增强了研究结果的稳健性和临床可解释性。此外，分层分析和交互作用分析为大脑储备和大血管卒中后恢复机制的潜在性别差异提供了新见解。在放射科医师和卒中神经科医师中更广泛地推广和常规采用视觉萎缩和白质病变评分量表，可能是一种实用且现实的策略，以增强急性期预后评估。这些量表可在标准NCCT上快速应用，无需额外的影像序列或耗时的后处理，从而适应取栓分诊的时间敏感性工作流程。重要的是，日益普及的自动评分系统可能进一步减少观察者间变异和主观性，同时最小化视觉评估的时间负担。
然而，必须承认一些局限性。首先，尽管采用前瞻性登记设计，但分析是回顾性的且为单中心。其次，虽然基于CT的评分量表实用且应用广泛，但其灵敏度低于体积MRI测量，且无法捕捉细微的亚区域变化。第三，无法系统评估病前认知状态和并存的神经退行性病变，这可能引入了未测量的混杂因素，尤其在老年患者中。第四，后循环卒中数量有限，降低了统计功效，仅允许将年龄作为协变量进行调整。
总之，我们的研究结果强调，额顶叶皮质萎缩，特别是由Koedam和API量表捕捉到的顶叶受累，是前循环卒中EVT后无效再通的关键决定因素。结构性脑储备，而非实际年龄，似乎在成功再通后决定恢复潜力方面至关重要。尽管后循环的趋势需要验证，但这些发现支持将基于CT的萎缩量表纳入EVT预后评估，以促进个体化治疗选择。
数据可用性声明 数据可根据合理请求提供。
伦理声明 患者知情同意：不适用。伦理批准：本研究涉及人类参与者，并已获得“Registro Nazionale Trattamento Ictus Acuto”（RFPS‑2006‑1‑336562）的批准。参与者在参与前已给予知情同意。
参考文献 （略）
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