老年人群中的免疫响应

作者：Cornelia M. Weyand^1,2,3,4 和 Jörg J. Goronzy^1,3,4

¹内科系和

²心血管医学系，梅奥诊所阿里克斯医学院，明尼苏达州罗切斯特市，美国

³免疫学系，梅奥诊所医学院，明尼苏达州罗切斯特市，美国

⁴斯坦福大学医学院，加利福尼亚州斯坦福市，美国

通讯地址：Cornelia M. Weyand，内科系，梅奥诊所阿里克斯医学院，200 First Street SW，明尼苏达州罗切斯特市 55905，美国。电子邮件：cweyand@stanford.edu。

摘要

作为广泛分布的细胞、组织和器官网络，人类免疫系统极易受到衰老的影响。内在和外在的压力源逐渐侵蚀其结构完整性和功能弹性，削弱核心保护反应，增加感染、恶性肿瘤和组织退化的风险。与此同时，衰老也提高了慢性炎症和自身免疫疾病的风险。随着衰老加剧，造血干细胞的代谢和复制压力变得尤为突出。其持续的高容量周转导致自我更新能力下降、谱系输出偏斜和扩增克隆占主导地位。这些变化削弱了先天免疫能力并放大了炎症活性。适应性免疫功能通过协调的细胞和分子程序随年龄下降。T和B淋巴细胞表现出幼稚细胞减少、干细胞特性逐渐丧失、寿命缩短以及克隆多样性受限。衰老的淋巴细胞重构转录网络，经历广泛的细胞器功能障碍，产生适应不良的压力反应，并重新分布到非典型的组织生态位中。这些改变共同降低了抗原特异性和精确性，促进类似先天免疫的行为，并对抗耐受机制产生抵抗力。这些机制导致免疫缺陷和自身免疫同时发生，这在两种特别影响老年人群的自身免疫疾病中得到体现：类风湿关节炎和巨细胞动脉炎。

引言

在过去的世纪中，人类寿命和健康寿命显著延长，标志着现代历史上最深刻的人口和生物学转变之一。这种前所未有的寿命延长提出了重大的社会和生物医学挑战，并促进了对驱动衰老的分子和细胞机制的理解。这些工作已确定了一组保守的"衰老标志"：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬受损、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性低度炎症("炎症衰老")以及微生物失调(表1)。这些过程共同反映了累积的基因组损伤、受损的压力反应、蛋白质组维护缺陷、生物能量学受损以及细胞和组织之间异常的通信。

免疫系统——包含众多专门化、快速适应和迁徙的细胞类型——特别容易受到与年龄相关的衰退影响。免疫细胞面临持续的外部和内部压力源，并依赖于严格调控的增殖和代谢程序。免疫衰老的迹象早期即显现，从青春期开始的胸腺退化就是一例。最近对跨组织衰老的蛋白质组学分析确定了一个约50岁左右的系统性拐点，其中淋巴结和脾脏等免疫器官是最早表现出分子衰老特征的组织之一。血管组织也显示出明显的年龄敏感性，强调了血管和免疫衰老之间的相互依赖性。

最近的流行病学研究发现了一个免疫衰老中的明显悖论。19种最普遍的自身免疫疾病中，大多数疾病的发病年龄在50岁以上，且发病率在七、八十年代持续上升，这一时期以可测量的免疫功能下降为特征。19种最常见自身免疫疾病中，只有1型糖尿病主要局限于儿童和青少年时期。衰老T细胞在病原体和肿瘤免疫中效果降低但同时在自身免疫中获得致病潜能这一显著观察结果，促使研究者调查衰老如何重塑T细胞功能、弹性及效应编程。自身免疫疾病已成为定义免疫衰老分子途径的有力模型系统。

免疫系统具有多样化的功能领域(图1)，其中大多数随年龄下降：老年人表现出降低的肿瘤监测、削弱的抗微生物防御、较差的疫苗反应、较慢的伤口愈合以及日益脆弱的屏障。相比之下，自身反应性和慢性低度炎症("炎症衰老")上升，影响几乎所有器官。免疫系统的广泛细胞多样性和复杂的受体及信号网络在多个点上创造了衰老损害功能的可能性。在这篇综述中，我们重点介绍最近的进展，阐明免疫衰老如何不仅导致免疫失调和功能下降，还导致自身免疫疾病的发作和进展。

免疫衰老的领域

随着年龄增长，免疫系统的许多保护功能——如抗肿瘤监测、抗微生物防御、屏障完整性和伤口愈合——逐渐下降。衰老影响先天和适应性免疫细胞，使它们更容易产生炎症反应。因此，衰老的宿主不仅面临感染和恶性肿瘤的易感性增加，还面临慢性炎症和自身免疫疾病风险的升高。

免疫系统衰老的机制

免疫细胞复制需求

免疫细胞衰老的一个核心驱动因素是持续生成新免疫细胞的需要。最近一项研究估计，73公斤参考成人中总免疫细胞池约为1.8 × 10¹²个细胞，总质量约为1.2公斤。淋巴细胞和中性粒细胞各占池子的约40%，而单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)则占较小比例。这些群体占据不同的解剖生态位：中性粒细胞主要局限于骨髓库，而T和B淋巴细胞则主要存在于次级淋巴器官中。循环血液仍然是临床免疫表型分型最易获取的区室。

尽管关于绝对免疫细胞数量如何随年龄变化的数据有限，但当前模型表明，淋巴细胞池在成年期保持相对稳定的范围，这意味着持续的补充。稳定同位素追踪研究显示年轻和老年人群中都有显著的周转(表2)。一旦进入早期成年期，胸腺输出对维持T细胞数量的贡献就变得微不足道，后胸腺T细胞的稳态增殖成为T细胞更新的主要机制。幼稚T和B细胞的每日生成率均估计为约6500万至7000万个细胞。记忆T细胞的生成量明显更高，每天产生约6亿个CD4⁺记忆T细胞和约6000万个记忆B细胞，这凸显了CD4⁺记忆区室承受的显著增殖负担。

免疫系统去中心化

免疫衰老的一个标志是免疫架构的逐步去中心化，即T和B细胞离开其主要组织，越来越多地占据非典型解剖生态位(表1)。一个明确定义的例子是三级淋巴结构(TLS)的形成，这些是出现在淋巴结、脾脏和骨髓外的T和B细胞的血管周围簇。TLS包含类似于淋巴结的基质元素，可能形成初步的T和B细胞区室，但永远无法达到次级淋巴器官的完整组织复杂性。随着年龄增长，TLS可以在几乎所有器官系统中形成，最常见于肺、肾脏和脂肪组织中的大血管附近。TLS的形成是某些自身免疫疾病的标志，特别是在巨细胞动脉炎(GCA)中，它出现在主动脉周围组织中。它们也可能出现在类风湿关节炎(RA)患者滑膜中，通常是病情较严重的患者。

去中心化的第二种表现是组织驻留记忆T细胞(TRMs)的扩增。TRMs是记忆T细胞的一个特殊亚群，永久定植于皮肤、肺、肠道、肝脏和女性生殖道等组织中。它们不进行循环，而是嵌入在非淋巴环境中。TRMs维持与定义特性一致的独特转录程序：持久的组织驻留、无外流，以及在再次遇到抗原时提供快速的局部免疫的能力。

在B细胞衰老中，去中心化同样突出，体现在衰老相关B细胞(ABCs)的出现。与主要存在于生发中心或B细胞滤泡中的经典滤泡或边缘区B细胞不同，ABCs在滤泡外和滤泡间区域积累，包括脾脏边缘区。ABCs随年龄逐渐出现，并在慢性免疫刺激条件下显著扩增。它们在表型上由CD11c和T-bet表达以及减少的CD21定义，使其区别于经典滤泡和边缘区B细胞谱系。

ABCs是在持续抗原刺激以及I型和II型干扰素和TLR7/TLR9驱动的信号下产生的。其转录程序反映对B细胞受体信号传导的依赖性降低、对TLR信号传导的依赖性增加，以及强烈倾向于产生促炎细胞因子。功能上，ABCs表现出受损的生发中心参与和产生高亲和力抗体的能力降低。相反，它们是有效的抗原呈递细胞和自身反应性T细胞的强力激活剂。

这些特征将ABCs置于免疫衰老和自身免疫的交叉点。虽然它们作为正常衰老的一部分积累，但其炎症和抗原呈递活性创造了有利于自身耐受破坏的条件。因此，ABCs越来越多地被视为年龄相关免疫功能障碍和老年人群对自身免疫疾病易感性升高的主要贡献者。

促衰老组织环境

由于免疫系统广泛分布且其细胞高度移动，衰老不仅重塑免疫细胞本身，还重塑调节免疫功能的基质生态位、细胞外基质、趋化因子环境和组织架构。这些组织层面的变化现在被认为是免疫衰老和炎症衰老的主要驱动因素。

最经典且显著的促衰老免疫环境例子是胸腺退化。年龄依赖性胸腺上皮细胞丧失导致结构崩溃、幼稚T细胞输出大幅减少，最终导致T细胞库收缩。这个过程说明了组织衰老如何决定性地塑造了跨生命过程中可用的免疫细胞的数量和多样性。

淋巴结随年龄增长经历纤维化和脂肪变性，逐渐用脂肪替代功能性基质组织。这扭曲了结节结构，破坏了迁移路径，并削弱了淋巴细胞进入和空间组织所需的趋化因子梯度。因此，幼稚T和B细胞归巢能力下降，抗原递送变得低效，抗原呈递受损，生发中心反应恶化，削弱了初级和记忆免疫。

在基质群体中，成纤维性网状细胞(FRCs)似乎特别容易受到年龄相关衰退的影响。FRC网络丧失结构完整性和提供关键生存因子的能力——包括IL-7——以维持运输抗原的导管系统，并支持T细胞稳态和激活所需的结构支架。淋巴管内皮细胞也表现出年龄相关功能障碍，损害免疫细胞向淋巴结内和外的运输，进一步损害免疫监视。

骨髓生态位在衰老过程中也经历结构和代谢重塑，包括成骨细胞支持丧失、脂肪生成增加、细胞因子网络紊乱和氧化应激升高。这些变化侵蚀了造血干细胞(HSCs)的适应性，同时为携带增强应激反应途径的突变HSCs创造了选择优势。因此，衰老生态位成为生物瓶颈，有利于能够承受恶劣环境的克隆扩增，并促进克隆造血的发生。

越来越多的证据强调了组织代谢环境——营养可用性、基质细胞代谢、脂质组成和氧化平衡——对跨器官系统的免疫细胞功能的深远影响(图2)。这些因素调节免疫激活、分化以及在压力下维持稳态的能力。因此，髓系细胞、T细胞和B细胞中许多与年龄相关的细胞内在缺陷可能被这些细胞驻留和功能的组织环境的恶化所加剧，或在某些情况下被启动。年龄依赖的代谢变化因此正成为指导衰老免疫系统采取适应不良和自身免疫反应的机制。

T细胞衰老：干细胞特性丧失、转录漂移和功能重布线

T细胞具有内在的干细胞程序，寿命极长，但并非不受衰老影响。细胞内在衰老受控于维持T细胞干细胞特性并抑制终末分化的基因调控网络的变化。随着年龄增长，关键调控因子如TCF1、SOX4和HELIOS减少。它们的丧失使促进分化的转录因子上调，驱动T细胞走向不可逆的谱系承诺。一个下游结果是溶酶体功能的逐渐恶化，损害细胞废物清除并允许异常的mTORC1激活。这种代谢转变破坏了静止状态并加速了功能下降。内在变化由来自组织和器官衰老的外在衰老因素加强，包括衰老的基质生态位和功能改变的抗原呈递细胞。这些压力共同侵蚀耐受机制，将衰老的T细胞重定向为类似先天免疫和细胞毒效应表型，降低免疫精确性并增加炎症潜能。

衰老如何塑造健康成年人的T细胞格局

T细胞在体细胞中表现突出，因为它们可以在初始抗原接触后维持数年至数十年，长期保持保护性免疫。David Masopust及其同事最近进行的一项研究，通过连续过继转移实验，有力地证明了T细胞的内在长寿和自我更新能力。记忆T细胞谱系可以在定期转移到新鲜生物环境时存活超过宿主生物体的寿命。这种非凡的耐久性取决于代谢、信号传导、表观遗传和生态位来源支持机制的协调网络。然而，T细胞并非不受衰老影响；它们的衰老轨迹是由细胞内在和细胞外在因素的综合影响决定的，其中许多因素随年龄变化。

在没有胸腺输出的情况下，幼稚T细胞通过稳态增殖维持其数量，有效地充当它们自己的干细胞池(表2)。其衰老表型因此由这种增殖过程的效率及其维持干细胞特性的能力塑造。稳态增殖和存活依赖于T细胞遇到IL-7的特殊淋巴生态位和来自自身抗原的TCR介导的微弱信号。虽然这些生态位随年龄恶化，但幼稚CD4⁺ T细胞仅表现出细胞数量和TCR库多样性的适度下降。相比之下，幼稚CD8⁺ T细胞随时间显著下降。这种差异是否反映外在因素的差异——如抗原呈递细胞的性质——或内在分子程序尚不清楚。值得注意的是，在小鼠中，B细胞缺失保留了幼稚CD4⁺ T细胞的表型和数量，表明减少的B细胞介导刺激可保护免受衰老。同样，幼稚CD8⁺ T细胞对衰老的更高敏感性可能源于维持静止状态的困难。幼稚CD8⁺ T细胞表现出激活Akt/mTORC1通路和相关代谢重编程的阈值较低，相比CD4⁺ T细胞。衰老的幼稚CD8⁺ T细胞获得特征分化的染色质可及性特征。因此，它们在细胞因子刺激下转化为虚拟记忆细胞，产生表达颗粒酶K的群体（与年龄相关的CD8⁺ T细胞，Taa细胞），这些细胞对炎症衰老有贡献，并积累表达颗粒酶B的终末分化效应细胞。

尽管幼稚CD4⁺ T细胞更具弹性，但并非不受衰老影响(图2)。多组学研究揭示了广泛的年龄相关转录重塑。高迁移率族转录因子的表达——包括TCF1、LEF1、TCF4、SOX4——以及HELIOS，这些在近期胸腺移出物中富集，随年龄下降。在记忆T细胞分化背景下，这些转录因子维持支持扩增、自我更新和功能可塑性的类干细胞特性。TCF1通过部分拮抗诱导T-bet、EOMES、BATF、Zeb2和BLIMP1等转录因子而发挥核心作用，这些转录因子形成各种效应功能的基因调控网络，包括细胞毒性。FOXO1是干细胞特性的第二个关键调控因子，同样对抗效应分化并促进TCF1和IL-7R的再表达。因此，较老的幼稚CD4⁺ T细胞倾向于分化为效应细胞而非记忆细胞。与此解释一致，高度分化的细胞毒性CD4⁺ T细胞的积累是免疫衰老的标志。它们在超级百岁老人中的高频率表明其有益作用。小鼠研究表明，衰老小鼠中细胞毒性CD4⁺ T细胞的丧失会恶化衰老细胞负担并缩短寿命。然而，它们也是炎症性的，并与包括RA在内的自身免疫疾病有关。

TCF1和FOXO1对适当细胞器功能也非常重要。随着年龄增长，FOXO1降解增加损害了TFEB和溶酶体酶的转录(图2)。同时，TCF1表达减少促进溶酶体质子泵组分ATP6V1A的降解。这些缺陷共同导致溶酶体功能受损、多泡体扩张以及包括线粒体DNA在内的炎症介质的外泌。尽管存在这些溶酶体缺陷，但老年人幼稚CD4⁺ T细胞中的mTORC1活性增强，尽管程度低于CD8⁺ T细胞。

总体而言，与年龄相关的赋予干细胞特性的基因调控网络的减少为在老年人群T细胞中观察到的许多功能缺陷提供了机制解释。

与幼稚T细胞不同，记忆T细胞形成一个由细胞因子驱动的稳态增殖和抗原介导扩增间歇性爆发维持的高度动态群体。大多数记忆T细胞寿命较短，每几个月周转一次，但免疫记忆通过其持续更新的后代保持，使它们暴露于选择压力。这个后代寿命很长：同卵双胞胎研究表明，起源于胎儿期的克隆姐妹对可以持续到老年，小鼠迭代感染模型显示记忆谱系在50多次刺激后仍保持功能。然而，耐久性和功能性因实验条件而异，因此记忆T细胞生物学的一个显著特征是不同抗原特异性谱系中衰老轨迹的异质性。水痘带状疱疹病毒特异性T细胞在老年人群中表现出干细胞样特征的逐渐丧失和向类似先天免疫的转录状态转变。疫苗接种不能逆转这些缺陷，而是诱导具有更佳功能性特征的Th17亚群。针对不同EBV表位的CD8⁺ T细胞表现出类似的变化模式：一些谱系随时间逐渐发展为TEMRA细胞，其他则早期过渡到此状态，有些似乎对衰老有抵抗力。同样，流感特异性CD8⁺ T细胞不会经历全球CD8⁺群体中看到的终末分化。TEMRA细胞表现出与NK细胞谱系重叠的类似先天免疫的转录特征。尽管它们具有衰老的部分特征，但它们并不完全衰老或衰竭。它们主要在慢性潜伏病毒感染下在CD8⁺ T细胞中产生，但衰老的CD4⁺ T细胞也发展出类似先天免疫的特性，包括颗粒酶和颗粒酶B表达。与它们的细胞毒性能力一致，这些终末分化的细胞具有包括T-bet、Zeb2、BLIMP1和EOMES在内的转录因子谱，将它们识别为Th1细胞(图2)。然而，多组学研究还确定了与年龄相关的CD4⁺ T细胞群体的富集，具有Th2细胞的转录特征。TEMRA细胞与CD8⁺ Taa细胞不同，后者以颗粒酶K表达为标志。虽然Taa细胞共享衰竭的一些方面，但它们与慢性感染没有明确联系，似乎对炎症衰老有贡献。

总体而言，这些发现表明CD4⁺ T细胞对衰老的抵抗力比CD8⁺ T细胞大得多。虽然幼稚CD8⁺ T细胞随年龄大幅丧失，但幼稚CD4⁺ T细胞随年龄保持，并继续多样化。虽然它们仍然功能正常，但它们已经重布线了转录因子网络，准备分化为效应细胞。记忆T细胞衰老高度依赖于背景，受抗原特异性、暴露历史和谱系内在转录程序的影响。这种异质性有助于解释为什么衰老不会均匀地降低记忆免疫力，为什么某些抗原特异性T细胞池保持功能稳健，而其他则过渡到类似先天免疫、炎症或衰老倾斜的状态。这种衰老轨迹的多样性对老年人群中的免疫弹性和理解年龄相关炎症疾病如何从失调的记忆T细胞群中产生具有重要意义。

类风湿关节炎作为衰老相关自身免疫的模型

在英国生物银行登记的2200万个体中，RA诊断的中位年龄为65岁，约75%的病例在50至71岁之间诊断。这一年龄分布强调了一个核心生物学见解：RA通常在生命后半期变得临床明显，这一时期以适应性免疫能力的可测量下降为特征。RA的主要遗传风险位于HLA II类区域，该区域编码参与向CD4⁺ T细胞呈递抗原肽的分子。除HLA外，RA的主要遗传风险多态性，包括PTPN22、CTLA4、STAT4、CD40、TRAF1、C5和PADI4的变异，都汇聚于与T细胞生物学相关的途径，如T细胞激活、共刺激和细胞内信号传导。因此，RA为研究免疫衰老，特别是T细胞区室的衰老，如何使个体易患自身免疫提供了独特的有力模型。

对RA患者CD4⁺ T细胞的早期分子分析揭示了加速免疫衰老的表型：CD28表达过早丧失、与年龄不符的端粒侵蚀以及克隆多样性收缩。这些特征共同表明，RA T细胞在时间年龄预测之前就经历了衰老的不利影响。随后的工作剖析了潜在机制。衰老的T细胞获得致病性效应功能，不仅因为它们积累损伤，还因为衰老从根本上重塑了细胞器如何通信、协调代谢和维持稳态。在这个模型中，涉及线粒体、溶酶体、脂滴和内质网的细胞器压力以及细胞器间通信的崩溃将T细胞重编程为促炎、组织破坏性状态。T细胞不再保持静止，而是被推入适应不良的激活循环，启动和延续慢性炎症。这个概念框架将RA病理发生与衰老的标志紧密联系起来：影响核DNA、端粒DNA和线粒体DNA的基因组不稳定性；由自噬缺陷和溶酶体功能障碍驱动的蛋白质稳态受损；营养感应失调和代谢灵活性丧失；以及破坏组织耐受的细胞间通信障碍(图3)。

RA中T细胞和巨噬细胞衰老的特征：细胞器压力、代谢耗竭和促炎细胞死亡

免疫系统衰老不仅使宿主易受保护性反应受损的影响，还导致自身免疫疾病的发展。RA就是这一悖论的例证。RA患者的CD4⁺ T细胞和滑膜巨噬细胞表现出多个免疫衰老标志，包括下降的细胞器功能和协调的细胞器间通信丧失。在CD4⁺ T细胞中，受损的线粒体DNA修复破坏ATP生成并扰乱TCA循环活性。受损的线粒体适应性对内质网和溶酶体施加二次压力，促进脂滴积累。在RA中，这些脂滴充当"杀手细胞器"，通过包装孔形成分子gasdermin D发挥作用。滑膜巨噬细胞经历由C1q依赖性激活NADase SARM1驱动的独特线粒体崩溃。这一通路触发炎症小体激活，并最终导致PANoptotic细胞死亡。来自死亡CD4⁺ T细胞和MerTK⁺巨噬细胞的细胞质和核物质的释放放大滑膜组织炎症并延续疾病。

病态线粒体通过裂解性细胞死亡驱动炎症

在RA中，CD4⁺ T细胞表现出深刻受损的线粒体健康，根源在于受损的线粒体DNA修复(图3)。尽管细胞核产生必要的修复机制，包括核酸酶MRE11A，但RA来源的CD4⁺ T细胞未能将这些分子导入线粒体，使线粒体基因组易受损伤。不足的线粒体DNA修复破坏细胞稳态的两个主要领域。首先，受损的线粒体DNA维护通过损害电子传递链完整性和TCA循环活性来削弱代谢能力，限制呼吸和生物能量灵活性。其次，线粒体DNA片段逃逸到细胞质和细胞外空间，并作为强大的损伤相关分子模式(DAMPs)触发局部炎症并放大免疫激活。因此，线粒体DNA修复对维持T细胞代谢能力和防止由线粒体核酸释放驱动的炎症至关重要。

鉴于RA CD4⁺ T细胞中线粒体DNA修复不足，线粒体ATP产生急剧下降，TCA循环活性变得根本上紊乱。RA CD4⁺ T细胞含有异常低水平的后期循环代谢物，如琥珀酸、苹果酸和草酰乙酸，且它们产生的天冬氨酸不足，这种氨基酸对代谢信号传导和内质网协调至关重要。相比之下，早期TCA中间体乙酰-CoA、柠檬酸和α-酮戊二酸积累，与部分逆转的TCA循环一致，重新定向为脂质生成。过量乙酰-CoA为蛋白质乙酰化等翻译后修饰提供燃料。细胞骨架蛋白的过度乙酰化破坏细胞骨架结构，使细胞器错位并改变细胞形态。这些代谢和结构性缺陷共同使RA CD4⁺ T细胞高度移动和组织侵袭性。

慢性线粒体能量输出压力、线粒体适应性丧失和由此产生的代谢危机在RA患者的滑膜巨噬细胞中也显而易见。这些巨噬细胞通过诱导转录因子RFX5来协调增加的抗原呈递能力和相关生物能量需求，RFX5选择性地上调谷氨酸脱氢酶1。增强的谷氨酸利用同时加剧线粒体压力。具有攻击性的RA滑膜炎包含异质的巨噬细胞群体，包括SelenoP⁺CD206⁺MerTK⁺巨噬细胞，这一群体传统上被视为具有组织保护作用。然而，在RA中，这些巨噬细胞倾向于裂解性细胞死亡并释放细胞内物质。最近的机制研究解释了这一悖论。分泌组分析将C1q确定为SelenoP⁺CD206⁺MerTK⁺巨噬细胞的主要产物。这些细胞既分泌C1q又通过受体C1QBP感知它。持续的自分泌C1q暴露将C1q–C1QBP复合物驱动到线粒体中，其中它们与基质酶SARM1相互作用，触发NAD⁺降解和环状ADP-核糖(cADPR)产生的激增。升高的cADPR促进炎症性半胱天冬酶激活和PANoptosome组装。通过这一通路，C1q感知启动裂解、促炎性死亡程序，放大滑膜炎症。最终，在慢性刺激下的组织驻留巨噬细胞经历程序性自我毁灭，释放DAMPs(图3)。

总的来说，代谢弹性丧失是RA中适应性和先天免疫细胞共有的脆弱性。代谢耗竭先于非凋亡性、促炎性细胞死亡，说明了慢性激活如何侵蚀细胞调控自身命运的能力。CD4⁺ T细胞和巨噬细胞不再保持代谢灵活性，表现出减弱的弹性，这是细胞衰老的标志(图3)。

溶酶体不足促进病理性mTORC1激活

溶酶体是能量密集型细胞器，其酸度、膜稳定性和降解功能依赖于线粒体提供的持续代谢支持。当生物能量供应受限时，溶酶体失去维持pH梯度和膜完整性的能力，导致溶酶体功能障碍。溶酶体充当整合代谢信息以直接影响细胞命运决策的枢纽。这种调控能力取决于AMPK和mTORC1在溶酶体表面的协调募集，这两个激酶在该位置相互调节。在营养丰富的条件下，溶酶体内的氨基酸积累激活Rag GTPases，刺激mTORC1启动合成代谢生长和蛋白质合成程序。相反，营养匮乏触发AMPK介导的mTORC1抑制，使细胞转向能量保存、线粒体激活和生物生成。

在RA CD4⁺ T细胞中，线粒体和溶酶体之间的通信受到干扰。AMPK未能定位于溶酶体，使mTORC1得不到充分约束(图3)。结果，mTORC1与ATP状态脱钩，允许代谢耗竭的CD4⁺ T细胞即使在深刻的生物能量压力下也能生长和增殖。禁用能量感应刹车使这些细胞易受代谢崩溃影响，无法执行ATP依赖性凋亡通路。这种在能量匮乏细胞中mTORC1的病理性高激活是衰老T细胞的标志，并有助于它们逃避通常限制免疫反应的机制。

线粒体功能障碍改变内质网大小和功能

在健康细胞中，内质网(ER)执行蛋白质折叠和质量控制、钙存储和释放、脂质合成以及膜生产的必需功能。蛋白质折叠负荷、氧化还原平衡和钙稳态的扰动施加ER压力，激活未折叠蛋白反应(UPR)。通过其三个传感器——IRE1α、PERK和ATF6——ER监测细胞代谢状态，包括线粒体性能，并调整蛋白质稳态以维持存活。

ER–线粒体接口，或线粒体–ER接触点(MERCs)，协调代谢物、脂质和钙的快速交换，以整合线粒体生物能量学与ER稳态。在RA CD4⁺ T细胞中，线粒体功能障碍引发ER重塑反应，以ER膜扩张和MERCs重组为标志。单细胞分析显示线粒体膜电位和ER大小之间存在逆相关，特别是粗糙ER。

机制研究表明，特定线粒体代谢物——苹果酸、草酰乙酸和天冬氨酸——调控ER大小。因为RA CD4⁺ T细胞运行逆转的TCA循环，它们产生减少的苹果酸和草酰乙酸，破坏苹果酸–天冬氨酸穿梭，耗尽细胞质天冬氨酸并损害NAD⁺再生。

NAD⁺缺乏通过BiP的ADP-核糖基化被ER感知，BiP是控制UPR激活的中心ER伴侣。在压力下，BiP从IRE1α、PERK和ATF6脱离以结合错误折叠的蛋白质，启动UPR信号传导。在RA CD4⁺ T细胞中，BiP驱动的应激反应扩展了粗糙ER，其中富含活跃翻译TNF mRNA的核糖体(图3)。这导致TNF持续过量产生。通过这一从受损线粒体代谢到ER压力和翻译重编程的级联，RA CD4⁺ T细胞成为病理性TNF"超级生产者"，延续慢性炎症。

压力反应将脂滴重新利用为细胞毒性细胞器

由线粒体功能障碍或营养匮乏引起的ER压力驱动脂滴(LD)生物生成上调，LD直接从ER膜形成。在RA CD4⁺ T细胞中，LD形成作为初始适应机制，以限制脂毒性、缓冲过量游离脂肪酸(FFAs)并维持膜稳态。值得注意的是，患者来源的CD4⁺ T细胞为LD生产做好准备，表现为脂质处理基因的诱导，如结构LD蛋白perilipin 2。然而，RA CD4⁺ T细胞的代谢分析显示LD可以从保护性储存转变为细胞毒性细胞器。这种转变是由炎症性类风湿关节炎关节内极端代谢条件驱动的。RA患者滑膜组织显示随着炎症严重程度增加，FFAs逐渐积累。进入这种富含脂质环境的CD4⁺ T细胞无法容纳压倒性的脂质负荷，而是经历脂质诱导的细胞焦亡死亡，以gasdermin D介导的孔形成标志。RA CD4⁺ T细胞LD的蛋白质组分析将gasdermin D及其激活的棕榈酰转移酶zDHHC5鉴定为LD相关蛋白，表明LD是细胞焦亡机制的储存库(图3)。

受损的线粒体弹性因此启动了更广泛的适应不良重塑程序，涉及ER膜扩张、加速LD生成、gasdermin D装载，以及gasdermin富集LD向质膜的转运。这最终导致膜破坏和T细胞衍生DAMPs的释放，说明了衰老CD4⁺ T细胞中压力适应的代谢程序如何直接促进炎症性效应行为。

总的来说，这些由衰老驱动的缺陷将T细胞生物学重定向为致病结果。CD4⁺ T细胞变得过度反应但功能不稳定：它们误解代谢线索，过度产生炎症介质，获得细胞毒性特性，并丧失通常抑制自身反应性的机制。在炎症组织内，这创造了一个免疫生态系统，为持续的自身免疫做好准备：在这个系统中，代谢应激、适应不良的T细胞充当慢性炎症性疾病的中央驱动者和维持者(图3)。

巨细胞动脉炎的免疫衰老悖论

老年人群自身免疫疾病富集归因于与年龄相关的免疫衰退，这削弱了通常维持自身耐受的多层次机制。可以合理地假设耐受通路特别容易受到与年龄相关的恶化影响。然而，新兴证据揭示了一个更复杂的范式：不完全或停滞的免疫衰老本身可以促进自身免疫。在这个模型中，免疫系统的某些组分保持青春活力，而其他器官系统则衰老并积累宿主从未耐受的新抗原。这种免疫衰老和组织衰老之间的不匹配(图3)为自身免疫反应创造了沃土。

人类组织的蛋白质组学图谱显示，血管系统，特别是主动脉，极易受到与年龄相关的结构和分子变化的影响。衰老的主动脉表现出弹性层降解、进行性纤维化以及淀粉样物质和补体蛋白的沉积。虽然针对主动脉的自身免疫很少见，但它在巨细胞动脉炎(GCA)中出现，GCA是一种几乎只影响50岁以上个体的血管炎，中位诊断年龄接近75岁。GCA的严格年龄依赖性强调了血管衰老和免疫失调之间的相互作用。

GCA的研究改变了我们对免疫衰老的理解。患者并非表现出统一的免疫衰老，而是保留了一群干细胞样CD4⁺ T细胞，这些细胞保留了在高级年龄中不寻常的增殖能力和反应性(图4)。这种保留的T细胞干性使识别衰老动脉组织中产生的新抗原成为可能，引发肉芽肿性炎症。这些观察结果提出了一个引人注目的假设：免疫和外周组织的同步衰老可能是维持耐受所必需的。当免疫衰老落后于器官衰老时，活跃的T细胞可能将衰老组织解释为外来物，启动自身免疫攻击。

抗衰老T干细胞驱动自身免疫疾病

一小部分个体受到T细胞干性年龄相关下降的保护。在这些个体中，衰老抵抗的CD4⁺ T干细胞可以驻留在TLS中，作为祖细胞，为浸润富含新抗原组织的分化效应T细胞提供支持，引发自身免疫病理。这种停滞免疫衰老的机制在GCA患者中得到体现。持久的T干性由位于血管周围空间的特化生态位维持，该生态位通过CD4⁺ T干细胞与高内皮静脉(HEVs)、成纤维性网状细胞和CD11c⁺树突状细胞的相互作用形成。B细胞可能有助于这些支持干细胞的淋巴样聚集体，但不是生态位的基本组成部分。

GCA中的干细胞样CD4⁺ T细胞是通过对动脉瘤修复手术中获得的主动脉组织进行分析而确定的，这是慢性主动脉炎症的并发症。出乎意料的是，组织病理学显示大多数患者在诊断和假定缓解后十年内仍存在持续性主动脉炎。免疫浸润在vasa vasorum周围形成复杂的富含T细胞的结构；在一些患者中，这些发展为TLS，证明了血管壁内广泛的淋巴去中心化。

单细胞RNA-seq研究确定了GCA动脉瘤中的五个CD4⁺ T细胞亚群，包括一个缺乏效应特征但表达TCF1的意外群体，TCF1是一种对胸腺T细胞发育、维持幼稚和干细胞样记忆T细胞以及长期自我更新必不可少的转录因子。功能分析证实，这些TCF1⁺CD4⁺ T细胞对连续移植模型中的血管炎至关重要，符合免疫干细胞的标准。这些干细胞样T细胞依赖于高度特化的淋巴生态位以维持生存。它们与高内皮静脉内皮细胞、滤泡网状细胞和CD11c⁺ DCs紧密互动(图4)。值得注意的是，GCA患者表现出异常的Notch通路激活，CD4⁺ T细胞表达过量的Notch1，vasa vasorum内皮细胞表达其配体Jagged1，突显了一个关键的内皮–T细胞通信轴，对于维持T细胞干性至关重要。

GCA中的停滞免疫衰老不仅限于T细胞。GCA患者的髓系细胞表现出异常低的检查点配体程序性细胞死亡配体1和CD155的表达，这种模式更典型于年轻免疫系统。抗原呈递细胞中青年样抑制特征的保留进一步支持了免疫衰老与整体生物体衰老的系统性解耦。为什么免疫衰老在GCA中选择性延迟尚不清楚，但斯堪的纳维亚队列研究表明GCA前的代谢表型特征为低体重指数、低血糖和低甘油三酯，这些特征与抗衰老代谢谱一致。

总体而言，这些发现重新定义了年龄相关的自身免疫疾病GCA，它不是由简单的免疫衰老驱动，而是由不协调的衰老过程驱动：身体衰老，组织积累新抗原，而免疫系统的某些区域保留了激活和克隆扩增的青春活力。这种不平衡助长了致病性免疫，说明了为什么在生命后期保留干细胞样T细胞成为自身免疫疾病的脆弱性因素。

结论与展望

衰老通过干细胞耗竭、代谢压力、细胞器功能障碍和淋巴细胞干性下降逐步侵蚀免疫完整性。造血和淋巴组织失去再生能力，而适应不良的压力反应给先天和适应性免疫系统都打上烙印，常常驱动炎症和裂解性细胞死亡通路。随着耐受机制减弱，T和B细胞采用更多类似先天免疫的特征，增加对自身免疫的易感性。淋巴结、骨髓和血管的并发衰老进一步破坏免疫协调，产生一个同时具有免疫缺陷和高炎症性的系统。这些脆弱性共同创造了炎症衰老和晚年自身免疫疾病的条件。

未来的治疗策略应旨在恢复代谢弹性、改善细胞器通信和保留淋巴细胞干性。增强线粒体修复、缓和持续mTOR信号传导并纠正适应不良ER压力的干预措施可能有助于重新平衡衰老的免疫细胞。阐明延迟免疫衰老机制的独特机会可能指导恢复免疫功能、增强疫苗反应性和预防年龄相关自身免疫的方法。