摘要早期生命中的微生物暴露对于人体生理的最佳发育至关重要。然而，目前对妊娠期和儿童期人类微生物组的了解仍远未完善。为了识别知识空白并确立研究优先事项，一个多学科专家小组采用德尔菲法达成共识，并对早期生命微生物组决定因素进行了文献检索。对55位研究人员的在线调查回复以及来自20,501篇出版物的关键词频率进行了分析。这种方法使我们能够对现有证据进行分类，并突出需要研究的领域。虽然母婴细菌传播的主要途径及其对新生儿微生物组的贡献已被研究，但仍存在许多空白。优先领域包括非细菌微生物、定植的生态学原理、环境和社会影响、肠道以外的身体部位，以及影响母体微生物组的因素及其对儿童微生物组的影响。卫生习惯、非抗生素药物和污染等因素的重要性仍有待揭示。关于通过家庭接触和共享环境（例如家庭成员、同伴）进行的产后微生物共享，以及这些途径对微生物组组装的贡献，知识也有限。我们希望本报告能指导和激发未来对早期生命微生物组作为降低疾病风险的可改变因素的研究。
引言微生物组是人类健康和疾病的有力调节因子。人类主要在出生时开始获得微生物同伴，但母体微生物在妊娠期间已影响下一代。在妊娠期间，肠道微生物组执行多种功能，如支持妊娠生理、帮助胎儿发育、确保最佳微生物传播给新生儿。出生后，婴儿经历激烈的生理成熟，以代谢、免疫和神经内分泌系统的快速发育为特征。宿主生理的成熟与微生物组的逐渐形成相一致。大量研究表明，微生物组的扰动（如抗生素暴露引起）会改变微生物组与宿主之间的信号传导，而这种信号传导对于最佳生理功能至关重要。早期生命微生物组的紊乱与感染性和非传染性疾病风险增加相关，包括早期炎症性疾病。微生物组对长期健康的广泛影响使得从妊娠到婴儿期的早期生命阶段成为潜在干预的独特窗口，以改变微生物组组成并降低疾病风险。
因此，对早期生命中人类微生物组的了解对于疾病预防和治疗策略至关重要。目前，我们已经了解一些影响微生物组组成和功能的主要因素，包括生物学、环境和行为方面。最初，婴儿微生物组受分娩方式（即阴道分娩或剖宫产）、母体微生物组及相关饮食和药物（如围产期抗生素）以及早期喂养方式（即母乳、配方奶或混合喂养）的影响。随着个体成长，微生物组继续由一系列复杂的环境暴露、饮食、药物使用、生活方式选择以及生态和遗传因素塑造。
尽管取得了进展，但我们对于妊娠期、婴儿期及以后的人类微生物组的理解仍存在显著空白。许多假设影响人类微生物组组成和功能的因素（如非抗生素药物和污染）缺乏证据。此外，不同因素之间的相互作用及其对微生物组的综合影响仍未知。而且，随着该领域在过去二十年迅速扩张，研究采用了不同的设计、实施，甚至术语来描述人类微生物组的各个方面，导致了异质性并限制了转化研究的适用性。
在本文部分作者早期的工作中，解决了人类微生物组获取和传播描述中模糊的术语问题，并提出了支持可比性的概念性建议。在这里，我们专注于绘制证据空白并明确早期生命微生物组研究的优先事项。我们的目标是获得专家共识并综合关于早期生命微生物组决定因素的现有证据，同时识别有助于确定研究优先事项的证据空白。我们展示了调查和文献检索的结果，随后进行综合，以找出影响早期生命微生物组组成和功能的因素和来源。然后讨论应优先考虑哪些主题以惠及研究工作和公共卫生结果。最终报告概述了影响早期生命微生物组的广泛决定因素的证据，并强调了仍存在知识空白的领域。
方法论通过挪威科学与文学院高级研究中心促成的网络倡议，31位微生物组研究人员加入了青年CAS研究员2022/2023项目“婴儿肠道微生物组获取：迈向健康开端”，专注于早期生命人类微生物组。参与者包括来自欧洲、东非、西亚和北美的人员，从博士生到教授，具备微生物学、生物信息学、微生物生态学、流行病学、儿科学、医学、遗传学和感染控制方面的专业知识。其中14位研究人员于2023年8月至9月聚集在挪威特罗姆瑟的UiT北极挪威大学进行学术休假，期间形成了本报告的基础。
共识制定为了确定早期生命微生物组研究中的知识空白和研究优先事项，我们使用了德尔菲法和半结构化小组讨论。我们的策略包括预备调查，随后进行名义小组讨论，旨在总结早期生命微生物组的决定因素。这遵循了结构化的迭代过程，以收集和完善专家意见，最终达成共识，包括最终调查和文献检索。类似的方法已被用于建立关于开发合格的微生物组生物标志物和临床实践中微生物组测试的共识。
初步预备调查在规划阶段，通过多次在线讨论，休假参与者通过电子邮件向项目协调员提交了他们认为最紧迫的关于早期生命微生物组的研究问题。该列表用于编写和试运行一份初始预备调查，总体问题为“哪些与早期生命微生物传播相关的因素应得到更好研究？”，并在三个广泛主题领域（因素、来源和机制）下设有20个子问题。调查包括五点李克特量表，端点定义为“研究充分”和“研究不足”，并提供“我不知道”和自由文本选项。该预备调查通过电子邮件发送给参与者提议的约60名学者，其中40人匿名回复。
专家讨论回应的频率分布作为研究休假期间进行的面对面名义小组讨论的基础。一位或两位研究人员首先以20分钟报告形式介绍选定概念（包括潜在争议），然后进行有记录的讨论。随后我们编制了一份早期生命微生物组决定因素列表，从提供者起草的术语草案开始，讨论并细化选定术语，直至所有作者达成共识，并承认相关局限性和挑战。
最终专家调查最终专家调查于2025年6月进行，设有九个主题领域来分组早期生命微生物组的决定因素：1）围产期和产科因素；2）婴儿特异性生物学和发育因素；3）营养和饮食因素；4）医学干预和暴露；5）环境和生活方式因素；6）社会和家庭暴露；7）生态和微生物动力学/原理；8）母体因素；9）不同身体部位。除了向合作者和同事发送调查链接外，我们还在LinkedIn社交平台上的多个微生物组相关小组中分享了该链接。最终调查收集了55位受访者的回复。
文献检索调查结果被用于完善和优先排序结构化文献映射的关键词列表（最后更新：2025年11月29日）。使用调查知情的关键词，文献映射在Ovid MEDLINE®中基于关键词频率搜索进行，以估算每个主题领域在早期生命微生物组文献中被探索或提及的普遍程度。这种方法旨在提供广泛的文献计量学概述，而非传统的系统评价，因此未应用标准纳入/排除标准。所有搜索均基于以下关键词组合：（“微生物组”或“微生物群”）AND（婴儿或早期生命或新生或新生儿或幼儿或儿童或青少年）。在文献映射中，我们纳入了更广泛的儿科期（0-18岁），以量化研究注意力如何在不同年龄组间分布。随后在这些出版物中进行了Medline子搜索，以根据与1）采样位置；2）年龄组；3）儿科结局；4）妊娠和分娩；5）母体因素；6）儿童相关因素；7）营养；8）环境；9）医学暴露；10）生态机制相关的关键词来区分文章。搜索包括标题、摘要、关键词和MeSH术语，共产生20,501篇出版物。所有检索记录导入EndNote，去除重复项，排除缺少/错误书目信息的记录。
结果与讨论我们通过首先定义术语（由初步预备调查提供信息），然后进行最终专家调查和广泛的文献映射以量化术语频率，绘制了早期生命微生物组领域的当前状态。这些方法共同突出了围产期/产科因素、饮食和医学暴露、环境和生活方式影响以及生态学原理方面的知识空白。调查全面概述了从妊娠到婴儿期影响肠道微生物组的因素，强调了早期生命微生物组的复杂性。我们向同事和合作者以及通过LinkedIn向更广泛的科学社区分发了调查链接。调查由55位受访者完成，主要是研究生、博士后和更资深的研究人员，大多数表示早期生命微生物组是其首要研究兴趣。受访者代表了来自12个国家的至少23个机构。回复代表了一组广泛研究人员的综合视角，帮助我们识别从妊娠到儿童期理解早期生命微生物组当前存在的空白。
我们接下来通过进行广泛的文献搜索，将调查中的专家意见与当前证据联系起来。共有20,501篇出版物提到关键词“微生物组”和“儿童”或其同义词，代表了早期生命微生物组的大量文献。研究量随时间增加，特别是自2010年以来，过去五年年度出版率显著上升。然而，许多研究在Ovid Medline®数据库中未按研究设计分类，限制了对证据平衡的洞察。在研究设计分类中，综述文章数量超过观察性研究和临床试验，表明持续依赖于二次报告和分析以及思想产生/专家意见，而非原始数据生成，这被认为是创造更高级别科学证据的方法。类似趋势在其他微生物组研究领域也有报道。
按年龄组分层时，约三分之一的文献聚焦于婴儿（定义为0-23个月），新生儿（0-1个月）单独占18%。相比之下，学龄前儿童（2-5岁）研究占12%，6-12岁儿童占24%，青少年（13-18岁）约占18%。这些发现表明研究集中于生命最早阶段，对较大儿科年龄组的关注度下降。然而，明显的年龄梯度可能部分反映了可行性：粪便采样在新生儿和婴儿中通常更简单。
在以下章节中，我们概述了影响早期生命中微生物组的五大类决定因素、来源和因素的当前证据：1）母体和婴儿因素；2）营养因素；3）医学因素；4）环境和生活方式暴露；5）生态学原理。在本报告中，我们使用术语“早期生命”涵盖从妊娠到婴儿期和儿童期的时期，并在相关时指定年龄范围。结论性讨论总结了我们对优先考虑未来研究领域的解读。
母婴因素围产期和产科因素围产期因素是早期生命微生物组发育研究中最常见的决定因素之一，反映了它们在微生物传播和早期生理编程中的核心作用。人类队列和实验研究表明，孕周和分娩方式与婴儿微生物组组成、微生物群落组装轨迹和免疫发育密切相关。特别是，早产和剖宫产始终与专性厌氧菌定植延迟、双歧杆菌演替改变或延迟以及兼性厌氧菌和机会性分类群丰度增加相关。与此知识一致，文献映射显示孕周和早产是常见的围产期因素，近20%的出版物提及这些决定因素。关键词“妊娠”和“分娩”分别出现在约15%和9%的文章中，而分娩方式的代表性较低（5%），其中“阴道分娩”和“剖宫产/C-section”各占3%。相比之下，妊娠并发症很少被论及：不到6%的文献提及此类并发症，先兆子痫和妊娠期糖尿病分别仅占0.4%和1.0%。其他方面，如家庭分娩、出生体重异常（小于或大于胎龄）以及辅助生殖或生育治疗，在不到0.5%的出版物中被涉及。
当与专家调查一起审视时，这些发现揭示了感知的研究需求与已发表文献的实际覆盖之间的对比。这种不平衡可能反映了研究历史上的集中度：孕周、早产和分娩方式几十年来一直是中心主题，得到大型队列和与婴儿健康结局明确关联的支持。相比之下，调查受访者强调，更细粒度的围产期因素仍研究不足，尽管它们与微生物组获取和成熟可能相关，包括产程长度（33%受访者认为研究不足）、器械辅助分娩（26%）、出生地点（家庭vs医院，26%）和产次（20%）。定性回复进一步强调，关于辅助分娩的可用数据目前太少，无法进行稳健的统计推断。出生相关并发症和母体在分娩前或分娩期间使用抗生素也反复被视为研究不足，这与它们在文献中的低代表性一致。同样，妊娠并发症（包括先兆子痫和妊娠期糖尿病）被专家评为相比其他围产期因素研究不足。总体而言，这表明在围产期暴露的全部谱系上仍然缺乏系统性且足够有力的证据。
母体决定因素母体微生物组日益被认为是微生物衍生代谢物和免疫信号来源，这些信号介导妊娠期间母胎相互作用。共生和病原微生物诱导的微生物代谢物和母体抗体可以穿过胎盘，在子宫内塑造胎儿发育。动物研究进一步表明，特定的母体微生物产物（如短链脂肪酸）在塑造后代疾病易感性中发挥因果作用。然而，在人类中，母体微生物组来源的胎盘信号的种类、时间和功能相关性仍基本未知，表明存在很大的未来发现空间。与此一致，我们的文献映射表明，许多超出广泛特征的母体决定因素相对未充分探索。总体而言，18%的文章提及一般母体特征，其中母体体重、年龄和遗传或遗传性是最常提及的特征。母体疾病、心理健康和压力分别在约4%、4%和5%的出版物中被讨论，而生活方式因素如吸烟、饮酒和体育活动出现在不到1%的研究中。值得注意的是，母体子宫内膜异位症和袋鼠式护理（皮肤接触）极少被探索，占不到0.3%的出版物。
在概述母体决定因素的文献覆盖之后，我们接下来回到专家调查结果，以突出哪个母体因素被认为相对研究不足。调查受访者将若干母体因素确定为高优先级但研究不足，包括药物（抗生素和非抗生素药物，分别有11%和19%的受访者认为研究不足）、母体心理健康（41%）、锻炼（28%）。自由文本评论强调，需要对母体饮食进行更多研究，包括补充剂、益生元和益生菌，以及孕前、孕期和产后饮食改变的时机。受访者还指出，尽管存在关于乳腺炎和妊娠并发症的研究，但这些研究通常样本量较小，限制了稳健的统计分析。对产后母体肠道健康的更多关注被认为尤为重要，因为这一时期经常被出生队列忽略，尽管它通过密切接触和母乳喂养与微生物传播相关。菌株追踪方法被认为是一种工具，可用于区分潜在的微生物共享途径，包括共享环境、直接接触和母乳喂养。此外，父亲因素，包括年龄、药物、生活方式和潜在的精子相关效应，被认为是重要的研究空白，突显了早期生命微生物组研究主要集中于母体和婴儿因素，很少捕捉更广泛的父母背景，从而忽视了早期微生物组组装中潜在的相关贡献者。
婴儿生物学和发育决定因素
对于儿童相关的生物学和发育因素，提及免疫功能的术语出现在25%的文章中。另一方面，遗传、压力和表观遗传影响分别出现在约9%、5%和2%的文章中。这说明了研究婴儿内部生理或心理状态作为微生物组组成决定因素（反之亦然）方面存在空白。尽管如此，宿主遗传学已成为早期生命微生物组变异的一个适度但生物学上有意义的决定因素。虽然成人遗传力研究表明，遗传效应通常相对于环境影响较小，但在婴儿中进行类似的大规模研究却很少。最一致的证据涉及FUT2基因，母体和婴儿的分泌者状态通过功能丧失变体影响婴儿肠道微生物群组成，这些变体决定了分泌者与非分泌者的状态，从而调节岩藻糖基化聚糖的可用性，包括岩藻糖基化母乳低聚糖，这些聚糖选择性地促进双歧杆菌定植。在母亲中，这通过分泌滋养特定分类群的岩藻糖基化母乳低聚糖发生；而在婴儿中，由FUT2终止增益突变导致的非分泌者状态会减少粘膜岩藻糖基化，并与双歧杆菌丰度降低相关。总之，这些发现表明，尽管遗传学比围产期和生态因素施加更窄的影响，但特定基因座可能仍会塑造整个婴儿早期的微生物轨迹。新生儿微生物组的大规模全基因组关联研究有望阐明这些效应的程度和机制。表观遗传影响虽然在成人中与肠道微生物组组成有关，但在婴儿期仍基本未探索。
最后，专家们一致强调需要超越以细菌为中心的视角。超过50%的受访者将病毒、原生生物、真菌和古菌评为研究不足的研究主题，其中噬菌体被认为可能对理解细菌定植动态至关重要。这与它们在当前文献中的有限代表性形成鲜明对比，并突显了需要方法论上的进步来更好地捕捉母婴微生物组的全部生态复杂性。
营养和医疗因素
除了母婴因素外，营养和医疗暴露是早期生命微生物组的其他关键调节因子，通过直接微生物输入和宿主介导的生理途径发挥作用。饮食提供了塑造出生后微生物演替的主要底物，而医疗干预（包括药物和疫苗接种等预防措施）可能在敏感的发育窗口期内扰乱微生物群落。尽管这些因素被广泛认为对婴儿健康和免疫成熟至关重要，但它们对微生物组的影响研究并不均衡，主要集中在有限的暴露子集上。本节继续整合专家调查回复与文献映射，以评估当前证据，识别研究覆盖中的不平衡，并强调未来在营养和医疗决定因素方面的优先工作。
营养和饮食决定因素
对营养因素的文献映射显示，一般饮食和营养以及婴儿喂养或哺乳实践分别被超过25%和17%的文章涉及。母乳喂养在约11%的文章中被提及，然而，母乳喂养持续时间仅出现在约3%的出版物中。益生菌和益生元也相对较好地代表了，而喂养转变如断奶或引入固体食物仅在4%的研究中被提及。饮食多样性和特定饮食类型（例如，素食、纯素或来自不同全球区域的饮食，以及农村与城市环境）极少被探索，出现在不到1%的出版物中，而西方饮食和纤维摄入各出现在约5%的研究中。营养不良或饥饿在大约2%的文章中被涉及。
专家调查部分反映了当前文献，但也揭示了与营养相关的其他研究不足的话题。受访者确定了几个需要进一步调查的优先事项，包括特定的文化喂养习惯（22%的受访者认为研究不足）、断奶或引入固体食物（20%）以及膳食补充剂（18%）。受访者进一步强调需要在不同文化中更细致地理解喂养实践，特别是在非西方环境中。定性反馈强调了具体的空白，包括引入固体食物的年龄、引入食物的多样性、补充喂养的模式（例如，逐渐引入与早期高多样性）以及过敏原引入的时间。更频繁的纵向采样和收集高度详细的饮食数据被反复建议为回答这些问题所必需的。
这些发现突显了许多营养相关方面仍然未充分探索。尽管母乳喂养和配方奶喂养（包括持续时间）已被普遍研究，但关于具体喂养实践和处理程序（如泵奶与直接喂养、新鲜挤出的母乳与冷冻母乳（母亲的或捐赠的，来自母乳库或家庭储存））及其对婴儿肠道微生物组发育影响的知识仍然有限。调查受访者和先前的研究也强调了研究特定母乳生物分子的重要性，包括低聚糖和糖胺聚糖，它们被认为在特定分类群的定植中起关键作用，并可能代表配方奶强化或新型母乳强化产品的目标。
母乳本身代表了母体生理与婴儿微生物定植之间的关键界面，因此值得特别关注。除了其营养成分外，母乳微生物组已成为一个重要但知之甚少的研究前沿。最近在母婴队列中的菌株解析宏基因组工作支持母乳微生物组可以促进婴儿肠道群落的组装和稳定性，并且也可能共享抗菌素耐药基因，突显了母乳既是营养也是微生物暴露。早期工作研究了与癌症相关的乳房相关病毒，随后是测序研究比较癌症患者和健康个体的乳房微生物群。母乳微生物组的拟议起源包括通过免疫细胞从母体肠道易位，以及来自母体皮肤和婴儿口腔微生物组的贡献，有证据支持口腔-肠-乳腺传播途径。然而，只有有限数量的研究检查了哺乳期外的乳房或乳腺组织中的微生物群落，而解决孕前时期的证据仍然稀缺。这些空白可能反映了伦理、后勤和技术障碍，包括从低微生物生物量的母乳样本中提取足够微生物DNA的挑战。因此，关于乳房微生物组在妊娠和哺乳期间如何变化，以及它如何促进婴儿肠道种子库和免疫成熟的基本问题仍未得到充分解决。
医疗干预和暴露
医疗暴露代表了专家优先事项和文献覆盖分叉的另一个主要轴线。在文献映射中，药理和感染暴露是研究更频繁的医疗因素之一，但强烈偏向于抗生素。抗生素使用在大约18%的研究中被提及，突显了其对微生物组的既定影响。传染病和先天性异常也作为医疗条件被提及，一起出现在约9%的出版物中。相比之下，非抗生素药物仅在大约6%的文章中被提及，粪便移植占5%，疫苗接种占2%，更具体的暴露如COVID-19或性传播疾病很少被涉及。另一方面，调查受访者将疫苗接种（20%的受访者认为研究不足）、感染（17%）和非抗菌药物（16%）确定为需要进一步研究的关键领域。受访者还强调了除COVID-19背景外的卫生习惯和社会孤立的作用，以及婴儿疫苗接种的时间，指出特定国家的疫苗接种计划可能不同地影响肠道微生物组发育和免疫调节反应。关于调节微生物组的干预措施，粪便微生物群移植被22%的调查受访者确定为研究不足的领域。然而，一位受访者评论了在健康婴儿中使用粪便微生物群移植的伦理和安全担忧，认为其使用存在争议，应限于益处大于风险的情况，符合“不伤害”原则。
文献搜索和调查回答都突显了对其他已知影响微生物组的药物的儿科研究显著缺乏。只有少数研究检查了非抗生素药物，主要关注质子泵抑制剂对胃酸屏障的负面影响。这一空白值得注意，因为来自成人研究的累积证据表明许多非抗生素药物显著改变微生物组组成，并且某些婴儿群体（如早产儿和需要新生儿重症监护的婴儿）在生命早期频繁暴露于多种非抗生素药物。这些药物可能通过多种机制影响微生物组，包括对胃肠道pH值、蠕动和细胞毒性的影响，然而这一研究方向仅最低限度地扩展到儿科环境。
总之，调查数据和文献映射的综合分析表明，未来关于营养和医疗因素的研究必须超越简单的二元分类（例如，母乳喂养与配方奶喂养，使用抗生素与不使用抗生素）。相反，需要更细致、机制性和纵向的研究设计，整合分子、微生物、临床和文化维度。有希望的方向包括对母乳生物分子和母乳微生物组的详细研究、疫苗接种时间和计划的系统评估，以及对非抗生素药物的扩展研究。将未来研究与此类优先事项对齐，对于推进理解饮食和医疗干预如何塑造早期生命微生物组发育并影响长期健康至关重要。
环境和生活方式暴露
环境和生活方式暴露代表了一组广泛的可能塑造早期生命微生物组获取的决定因素，然而专家调查和文献映射都表明这些因素相对未充分探索。儿童从周围环境接触复杂的微生物输入，包括家庭成员、生活环境、卫生习惯和更广泛的社会经济条件，这些都共同影响着微生物传播和定植的机会。与营养或医疗因素不同，这些暴露通常是扩散的、累积的和依赖于具体环境的，使得它们难以测量和研究间比较。因此，环境和生活方式决定因素在早期生命微生物组研究中历史上受到的关注较少，尽管人们日益认识到它们塑造微生物轨迹和健康结果的潜力。
文献映射支持这一看法，表明环境暴露相对于其他领域被较少涉及。卫生习惯和感染控制在大约3%的文章中被提及，医院环境占7%，环境位置（如农村与城市环境）约占3%。污染在约3%的出版物中被提及，而家庭结构或兄弟姐妹关系仅占1%。父亲因素、宠物、农场动物暴露以及社会文化或经济背景是最少被提及的主题。
在专家调查中，污染和卫生习惯被确定为未来研究的首要优先事项，分别有29%和24%的受访者认为它们研究不足。其他优先事项包括社会文化和经济因素暴露以及医院环境。受访者还普遍一致认为，来自环境、宠物或动物以及非母亲家庭成员（如祖父母和看护人）的微生物传播研究不足。几项评论强调，虽然产次通常被用作兄弟姐妹影响的代理，但研究很少包括兄弟姐妹微生物组作为明确的研究焦点，突出需要直接评估不同家庭接触者微生物贡献的设计，而不是依赖于代理测量。与文献搜索一起，这些发现表明，尽管环境和生活方式决定因素被广泛认为很重要，但它们仍处于微生物组研究主流的外围。
社交接触和微生物共享
除了这种数量上的不足外，现有研究和概念性工作强调了环境微生物传播的生物学合理性和潜在重要性。最近的菌株解析分析表明，直接的婴儿间微生物传播对肠道微生物组组装有可测量的贡献，提供了密切接触和共享环境塑造早期微生物轨迹的证据。家庭和同居构成了微生物暴露的另一个维度，同居家庭成员和宠物共享的肠道微生物组比例高于分开居住的个体，使其成为婴儿定植的主要贡献者。年长兄弟姐妹的存在与婴儿期微生物组多样性增加相关，可能反映了直接的微生物共享以及通过卫生习惯和文化传播的饮食和生活方式习惯的间接效应。除了出生时的母体种子库外，其他看护人和附近个体也贡献了微生物获取，甚至可以检测到跨代传播，尽管水平较低。在老年人中，肠道微生物组菌株共享反映了社交网络，突显了物理邻近性作为微生物交换的关键驱动因素。然而，这些过程在生命早期对健康的影响仍然知之甚少。特别是不清楚与疾病相关的微生物组是否可以在家庭内部传播，以及这种传播在多大程度上由共享饮食和生活方式调节。
家庭和建筑环境暴露
早期生命的地理位置和居住环境进一步塑造了微生物暴露。在家出生与在医院出生的婴儿，或那些需要长期新生儿重症监护的婴儿，会遇到截然不同的微生物景观。在家分娩和以家庭为中心的护理促进了更早接触家庭和周围环境中的微生物，而基于医院的设置增加了与消毒剂、感染控制实践、抗菌素耐药物种和医院获得性病原体的接触。新生儿重症监护病房本身受到反馈循环的影响，其中婴儿微生物组播下了医院环境，反之亦然。除了临床环境外，更广泛的环境特征，包括接近绿地、农场和动物接触，以及社会决定因素如环境不公正和社会剥夺，以及国家间大规模的地理差异，都可能施加额外影响。然而，将这些暴露与婴儿微生物轨迹联系起来的系统性研究仍然很少。
总之，我们的综合分析突显了明确需要将研究扩展到母体和饮食决定因素之外，以更充分地纳入环境、家庭和社会因素。需要进行有针对性的、高分辨率的研究，以超越产次等代理变量，直接评估兄弟姐妹、看护人和宠物的微生物贡献，以及来自地理和制度背景的影响。更广泛的环境暴露，包括微塑料、内分泌干扰物、城市化以及农村与更自然环境的比较，也值得进一步研究。解决这些空白对于发展对早期生命微生物组发育及其对终身健康影响的整体理解至关重要。
生态和微生物动态
人类微生物组的组装日益被理解不仅是分类变化的序列，而是一个动态的生态和进化过程，其中微生物谱系被宿主环境、竞争和适应能力过滤。尽管婴儿期的种群水平演替模式是保守的，但个体轨迹差异显著，反映了随机过程（例如，漂变和优先效应）和确定性力量（如宿主介导的选择和微生物-微生物相互作用）的综合影响。最近的概念框架强调，成功定植取决于输入的微生物谱系是否能生理适应快速变化的婴儿肠道环境，而不是仅仅依赖于它们到达或丰度。这一视角将焦点从“谁存在”转移到“为什么某些微生物细胞持续存在”，突显了微生物适应、功能可塑性和生态相互作用作为塑造早期生命微生物组发育的核心原则。
然而，专家调查和文献映射都表明，生态和进化概念在早期生命微生物组研究中尚未得到充分发展。广泛的生态学术语如“生态学”和“定植”频繁出现，分别出现在56%和16%的出版物中，强调了基础生态学概念仍是微生物组研究的核心。但更具体的生态和进化术语提及频率低得多，包括“概率性”、“传播”、“系统发育”和“组装”。新兴或方法论要求高的主题，如扩散或传播、多样化、菌株追踪和随机性，仅在少量研究中被涉及。这种模式表明，尽管生态框架很常见，但微生物生态学的许多机制性和过程导向方面在文献中仍然不成熟或代表性不足。
调查提供了一个互补的视角。优先效应被36%的受访者认为研究不足，而定植的随机性被27%的受访者强调。人类与其共生物种之间的进化关系也被认为非常重要。总体而言，受访者一致认为，新生儿和婴儿肠道定植的生态和进化原理仍然知之甚少。定性评论强调，定植成功取决于环境微生物库、微生物基因组中编码的菌株水平功能特征以及接受者相关因素（如宿主遗传、饮食、暴露组和已建立的微生物）之间的复杂相互作用。这种复杂性被强调为既是一个主要挑战，也是推动该领域发展的关键机遇。
当一起审视时，调查和文献映射揭示了感知重要性与实证覆盖之间的不匹配。生态和微生物动态被评为总体上研究不足最多的主题，46%的受访者将其确定为一个优先事项。这种强烈的共识，加上特定生态过程在文献中的低代表性，表明尽管微生物组研究界日益认识到生态和进化原理是早期定植的基础，但该领域的系统性和机制性研究仍然有限。
生态视角直接与早期生命中存在关键“机会窗口”的证据相连，在此期间微生物定植对宿主生理学（特别是免疫发育）有长期影响。在无菌动物模型中的实验为此概念提供了令人信服的支持：早期生命缺乏微生物暴露会严重损害免疫系统发育，但如果共生菌在早期产后期间被引入，这些缺陷可以完全纠正。在婴儿中，对微生物组建立的干扰，如剖宫产、抗生素使用或配方奶喂养导致的干扰，已一直与免疫发育改变和后期发生过敏性疾病的风险增加相关。高风险婴儿通常表现出不同的微生物特征，包括特定有益分类群的耗竭、真菌过度生长和代谢活动改变，加强了早期生态过程与健康的相关性。队列证据还表明，不仅获取了哪些微生物，而且获取的时间，对于后期健康结果至关重要。例如，跨肠道和呼吸道生态位的早期定植模式，连同母乳喂养相关因素，预测了学龄前哮喘风险，进一步支持了微生物组-免疫发育中存在时间敏感窗口的概念。
尽管有强有力的证据表明存在敏感的发育窗口，但最优定植所需的精确时间、序列和微生物信号仍然不清楚。回答这些问题需要方法上的创新。高通量和高分辨率工具，包括用于分析蛋白质和代谢物的液相色谱-质谱法结合纵向DNA测序，已开始揭示早期生命微生物组的细微功能特征。然而，在数据整合、生物信息学和解释方面仍然存在巨大挑战。克服这些障碍对于描绘微生物影响婴儿生理的代谢和生态网络至关重要。总之，生态和进化原理，如优先效应、随机性、扩散和宿主-微生物共同适应，正成为理解早期生命微生物组组装的基本框架。然而，相对于其概念和临床意义，这些原理仍然研究不足。该领域的进展将取决于将生态理论与先进的实验和分析方法相结合，以确定时机、微生物演替和宿主相互作用如何共同塑造终身健康轨迹。
综合研究优先事项
构建了上述领域特异性分析，我们在此整合调查优先项和文献模式，以识别跨领域的研究空白和该领域的战略方向。
身体部位
文献搜索揭示了对粪便或肠道微生物组研究的强烈偏向，超过一半的文献提及粪便样本/粪便。相比之下，检查其他身体部位的文章相对较少。阴道和鼻腔微生物组各在略超过3%的出版物中被提及，而口腔或唾液微生物组在4%的文献中被提及。提及泌尿生殖道的研究约占3%的出版物，而母乳微生物组研究占2%。关于皮肤微生物组的论文约占2%，而子宫内膜被提及的频率极低，仅为0.1%。
在专家调查中，受访者确定为高优先级部位的是婴儿和母亲的肠道微生物组，其次是其他家庭成员。母亲阴道微生物组和母乳，以及母亲和婴儿的口腔和皮肤，也被认为对未来研究很重要。配方奶的代谢特征被认为应包括在未来研究中。
跨领域主题
如上所述，文献搜索表明，营养、分娩方式和抗生素是研究最频繁的，而父亲影响、心理健康和社会经济背景等因素仍然代表性不足。在文献搜索中针对儿科健康结局时，文章中最常探索的关联是微生物组与传染病，这在超过29%的出版物中被提及。探索与特应性三联征、神经发育、糖尿病或生长障碍联系的出版物较少。诸如癌症和自身免疫性疾病等疾病被考虑的频次较低，表明长期疾病结局在早期生命微生物组研究中仍然是一个未被充分探索的领域。
转向专家调查对优先研究的一般性问题的回答，46%的受访者将生态和微生物动态/原理评为研究不足最多的主题，其次是母体因素（25%）、婴儿因素（23%）以及社会和家庭暴露（23%）。几项评论强调了所列许多主题的相关性；然而，同样重要的是，不同的研究问题将需要不同的研究设计。例如，生态和微生物动态的研究将需要比某些其他主题更密集的采样。最后，我们收到了一个建议，要求进一步研究母亲影响婴儿微生物组的机制，包括母亲和孩子之间的遗传相似性、共享环境、母乳喂养，以及婴儿微生物组中富集的功能是否反映了母亲因素和相应微生物组的影响。该评论还提议探索母乳成分在多大程度上充当了母亲效应背后遗传影响的桥梁。
综合与前瞻性优先事项
在各个领域，出现了几个共同的优先事项。首先，显然需要超越以细菌为中心的微生物组视角。调查和文献映射都证实了非细菌成员在微生物组研究中的代表性严重不足。虽然这种偏差也已被其他人承认，并且部分由技术限制驱动，但它也反映了细菌在婴儿营养、免疫成熟和病原体抵抗力方面的既定作用。细菌是婴儿肠道微生物组中最丰富、代谢最活跃的成员，当前的测序、培养和功能注释工具最适合细菌群落。相比之下，非细菌组分，包括病毒（特别是噬菌体）、真菌、原生生物和古菌，受到关注较少，主要是由于低生物量检测的挑战、参考数据库不完整以及功能注释有限。将重点扩大到包括这些组将对更全面地理解微生物群落结构和功能至关重要，但它们的重要性在不同分类群之间可能并不均匀。例如，越来越多的证据表明，噬菌体在塑造婴儿期细菌定植动态和生态系统稳定性方面发挥核心作用，而古菌在生命第一年的生态角色仍然不明确，可能高度依赖于环境和年龄。进展将取决于有针对性的方法学进步，包括改进的病毒和真菌富集策略、长读长测序、菌株解析宏基因组学和整合多组学方法，以确定哪些微生物组对早期生命发育和健康结果产生有意义的影响。
其次，需要超越肠道的多样化，以更好地捕捉微生物组发展的空间复杂性。目前肠道微生物组是研究最多的，但母亲和孩子的其他身体部位，如阴道、鼻腔、口腔、皮肤和母乳微生物组，仍然相对未经检查。未来的研究工作应在不同身体部位之间多样化，以获得人类微生物组发育及其对局部和全身健康影响的更完整图像。然而，我们认识到与侵入性或不舒服的儿童采样相关的后勤和伦理挑战可能导致这种代表性不足的偏见。包括家庭采样和改进保存方法的努力可能有助于减轻负担。
第三，受访者强调了捕捉整个儿童期微生物组动态的重要性。他们的答案强调了需要纵向、高频采样框架来捕捉婴儿期之外微生物组的动态特性。虽然一些纵向随访研究正在进行中，但当前的研究格局主要集中于新生儿期和婴儿期，使儿童期、青春期甚至成年早期成为“黑箱”。我们承认，大规模的微生物组收集主要是在过去20年作为出生队列出现的，看到这些纵向努力的结果以及早期生命微生物对成人健康的影响需要时间。尽管如此，已经有少量在青少年和年轻成人中进行随访的例子。我们认为需要在跨越生命最早阶段之外的未经选择的队列中进行有代表性的纵向研究，从而能够进行全面的数据收集，以调查各种变量之间的相关性和相互作用。反之，对“特殊”队列（如早产新生儿、患有围产期并发症或神经发育问题的儿童）的更多研究也是必要的。
结论
本报告绘制了可能影响早期生命微生物组的决定因素和条件。我们通过结合文献搜索和德尔菲法收集的专家意见，识别了当前的知识空白，这种方法非常适合证据零散且不一致的领域。尽管早期生命微生物组日益被认为是未来健康和疾病的关键调节器，但微生物获取的细微差别及其长期影响仍未完全了解。当前研究主要集中于对定植有既定影响的决定因素，如一般营养、分娩方式和抗生素使用。未来的研究应扩大范围，涵盖代表性不足的领域，包括孕产妇健康、非抗生素药物使用、家庭成员和环境暴露、社会经济背景、文化特定的营养习惯、非细菌微生物群及其生态动态，以及微生物组调节干预措施。解决这些优先事项需要整合健康、社会和环境科学的跨学科方法，以捕捉微生物组发展的复杂性。
为了加强因果推断，不断增长的研究量也需要改进研究设计的报告和分类，支持更多前瞻性和实验性研究。理解初始微生物组获取仍然是识别早期易感窗口和为微生物组靶向预防策略提供信息的关键。同时，将研究扩展到儿童后期和青春期对于描述更长期的微生物组轨迹、成熟和恢复力很重要，并识别在最初1000天之外，暴露或干预可能影响健康的其他窗口。最终，需要针对特定研究问题跨多个精心设计的队列进行协调分析，以揭示稳健的、研究间独立的模式，否则这些模式可能被掩盖在单个研究内。合作、支持可重复性的开放数据实践以及严格的伦理和公平考量对于推动该领域发展至关重要。
研究优势与局限性
通过结合专家意见和超过20,000篇出版物的综述，我们提供了早期生命微生物组研究现状的广泛概述。我们研究的主要优势和独特性在于其广度和系统的共识过程，这导致了被忽视领域的识别。调查吸引了处于不同职业阶段的研究人员的回应，从而增强了其代表性。然而，我们确实承认我们的结果可能偏向于全球北方。这在一定程度上与当前基础设施和资金的全球不对称有关，这种不对称决定了微生物组研究最常在何处进行。尽管本报告开发所在的更广泛项目包括来自东非和其他地区的研究人员，但本报告综合的观点主要来自欧洲和北美的专家。此外，因为相当一部分调查受访者未报告其隶属机构/国家，受访者的地理分布无法完全描述。尽管我们中的一些人与全球南方的研究人员和临床医生合作并曾在这些国家工作，但我们认识到我们的经验和研究重点可能不同。因此，我们强调全球代表性和合作在（早期生命）微生物组领域的重要性，特别是为了研究较少受西方生活方式影响的人群以及其他具有不同健康和研究优先事项的人群。另一个限制是，调查中的中间类别李克特量表未加标签。虽然选择这种方法是为了避免过于细化，但它可能引入了受访者如何解释这些中间分数的变异性，并可能限制跨受访者的可比性。
研究的局限性在于数据库搜索限制、证据偏差以及该领域因果研究的初级阶段。虽然通过文献搜索应用了证据综合方法，但重要的是要承认，我们的搜索旨在估量研究注意力或某些主题的未探索性。由于这种映射产生了非常大的记录集，我们没有进行筛选、全文审查或研究质量评估。我们的目标不是像传统系统评价或范围综述那样进行全面的、包罗万象的搜索，这些评价有特定的研究问题和纳入/排除标准以缩小到有限数量的合格研究。我们的文献搜索依赖于关键词、标题和摘要搜索，这可能会错误分类因素是主动研究还是仅仅被提及。此外，我们确定现有证据很大部分偏向于综述而非原始或干预性研究。因此，为了明确理解特定主题，更详尽的搜索策略（包括向前和向后的引文追踪）以及预先指定的资格标准是必需的。此外，调查受访者大多是学术专家，代表性不足的是来自临床医生和决策者的观点。这些限制意味着该研究为未来研究提供了有价值的路线图，但对于当前证据基础的深度和强度应谨慎解读。我们也承认，针对已识别的优先领域的研究可能已经在进行中，我们很快就会看到本报告中提出的某些研究重点的证据。
致谢
我们感谢并欣赏我们的伴侣和孩子们，他们在2023年夏天于挪威特罗姆瑟使我们的讨论成为可能并充满活力。
作者贡献
本报告始于特罗姆瑟研究逗留期间举行的半结构化讨论，参加者包括A.J.P.、C.J.、A.R.、A.K.、J.D.、M.V.-C.、H.T.N.、A.Z.、K.K.、M.E.-T.和N.B.，由V.K.P.主持。S.J.M.、C.K.和M.J.做出了进一步贡献。V.K.P.起草了初稿并处理了与期刊的沟通。所有作者对稿件提供了关键反馈并批准了最终版本提交。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
资助
该项目通过挪威奥斯陆高级研究中心授予V.K.P.的资助成为可能，该中心资助并主持了2022/23学年的青年CAS研究项目。CAS是一个独立的由挪威教育研究部资助的研究基金会。M.V.-C.感谢西班牙科学创新部、西班牙大学部和拉卡夏基金会的资助。M.E.T.感谢欧盟Horizon 2020玛丽·居里行动博士后奖学金和西班牙科学、创新与大学部的Ramón y Cajal资助以及国家研究机构和FSE+。农业化学与食品技术研究所是Severo Ochoa卓越中心。A.Z.得到荷兰科学研究组织、NO Gravitation计划Exposome-NL、ZonMW ME/CFS资助、欧盟Horizon Europe计划项目INITIALIZE和DarkMatter的支持。A.J.P.感谢芬兰科学院和BBSRC研究所战略计划及核心能力资助的支持。H.T.N.得到挪威研究委员会的支持，N.B.得到瑞典研究委员会的支持。
参考文献
（此处省略了参考文献的完整翻译以控制篇幅，原文共约125条参考文献。）
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