胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物因其有效治疗肥胖、降低血糖和减少心血管疾病风险而广受关注。一些研究者提出这些药物可能也会影响衰老生物学，但在人类中的直接证据一直有限。现在，一项新研究提供了首个随机、安慰剂对照的临床证据，表明广泛使用的GLP-1药物司美格鲁肽（semaglutide）可以减缓HIV感染成年人DNA中生物衰老标志物的积累。该研究发表在《Nature Communications》期刊上。
加州大学圣地亚哥分校和多家合作机构的研究人员分析了先前发表的一项针对108名HIV相关脂肪营养不良成人的临床试验数据。HIV相关脂肪营养不良是一种腹部周围脂肪过度堆积的病症。约一半的参与者接受了每周一次的司美格鲁肽注射，其余则接受安慰剂注射。
研究团队使用一组生物"表观遗传时钟"来跟踪32周治疗期间的细胞衰老。这些时钟可检测DNA甲基化，即DNA上的化学标记，它们有助于调节基因的开启或关闭，而不改变基因序列本身。通过测量这些标记的变化，研究团队可以评估治疗是否与更慢或更快的生物衰老模式相关。
根据第一作者、加州大学圣地亚哥医学院和斯坦研究所老龄化研究副教授迈克尔·科利（Michael Corley）博士的说法，即使通过抗逆转录病毒疗法得到良好控制，HIV感染者通常也会经历加速衰老。然而，研究发现，与安慰剂组相比：
- 接受司美格鲁肽治疗的参与者在与炎症、血液、大脑、心脏、肾脏、肝脏和代谢健康相关的表观遗传时钟上表现出广泛的生物衰老减缓模式。
- 根据DunedinPACE表观遗传时钟测量，该药物使生物衰老速度减缓了9%。
- 根据PCGrimAge表观遗传时钟测量，该药物显著减缓了与全因死亡率和年龄相关疾病风险相关的生物过程。
研究表明，司美格鲁肽可能通过多种机制影响生物衰老。通过减少炎症和代谢压力，GLP-1药物降低了HIV感染者中加速衰老的主要驱动因素——慢性免疫激活。它们还减少了在腹部和器官周围积累的内脏脂肪和异位脂肪，这可能有助于抑制促进衰老的炎症和代谢信号。
"新兴数据还表明，GLP-1药物可能会重新编程不同器官中的某些细胞，这有助于解释为什么我们在多个衰老时钟上看到效果，"
迈克尔·科利博士说道，他是加州大学圣地亚哥医学院和斯坦研究所老龄化研究的副教授。
科利表示，虽然这项研究集中在HIV相关脂肪营养不良患者身上，但它也可能为更广泛的人群提供借鉴。
"我们在HIV中研究的许多生物过程也是普通人群中衰老的核心，"他说。"由于这些过程在HIV感染者中可能更早出现或更为明显，这一群体可以帮助我们识别可能更广泛地改善健康寿命的干预措施。"
在上个月发表在npj Aging上的一项相关初步研究中，科利和另一组研究人员发现，服用司美格鲁肽24周后：
- 根据DunedinPACE表观遗传时钟测量，42%的HIV和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也称为脂肪肝）参与者的生物衰老速度降低。与衰老速度加快的参与者相比，这些参与者的肝脏脂肪减少更多。
- 根据PCGrimAge表观遗传时钟测量，34%的参与者与全因死亡率相关的衰老速度减缓。
- 根据PCDNAmTL表观遗传时钟测量，近49%的参与者端粒长度增加——端粒是染色体末端保护遗传物质的重复DNA序列。这些参与者在治疗后行走速度也往往更快，表明身体功能更好。
总的来说，这些研究增加了越来越多的证据，表明GLP-1药物可能影响与生物衰老相关的通路。
"我们并不是说司美格鲁肽可以逆转衰老或使人变得更年轻，"科利说。"我们看到的是一个信号，表明它可能会减缓一些与衰老相关的生物过程。随着新的基于GLP-1的疗法不断涌现，该领域有机会测试此类药物中的不同药物是否对衰老生物学有不同影响，并确定哪些患者可能获益最多。"
需要更大规模的临床试验来确认这些发现，确定治疗效果能持续多久，并为HIV感染者和更广泛人群建立最佳剂量和治疗持续时间。未来的研究还需要测试GLP-1对衰老生物学的影响是否在与生活方式干预（如饮食、运动和睡眠优化）结合时得到增强。
斯坦研究所老龄化研究计划将这些结果转化为个性化的"衰老仪表板"，使用表观遗传时钟来追踪生物衰老，使临床医生能够设计针对衰老潜在机制的个性化疗法，帮助预防与年龄相关的疾病。
《Nature Communications》研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Alina P. S. Pang；TruDiagnostic公司的Varun Dwaraka和Ryan Smith；克利夫兰医疗中心大学医院的Danielle Labbato和Grace A. McComsey；南卡罗来纳医科大学的Allison Ross Eckard；以及凯斯西储大学的Grace A. McComsey。该研究部分由美国国立卫生研究院（资助号：P30 AI036214、R01DK121619和UM1TR004528）和James B. Pendleton慈善信托基金资助。
npj Aging研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Alina P. S. Pang；哈佛T.H. Chan公共卫生学院的Douglas W. Kitch和Amy Kantor；南加州大学凯克医学院的Fred Sattler；国家过敏和传染病研究所的Pablo F. Belaunzaran-Zamudio；约翰霍普金斯大学医学院的Todd T. Brown；德克萨斯大学医学分部的Alan Landay；UTHealth Houston的Jordan E. Lake；以及科罗拉多大学安舒茨医学院的Kristine M. Erlandson。该研究部分由美国国立卫生研究院（资助号：P30 AI036214、UM1 AI068634、UM1 AI068636、UM1 AI106701）和James B. Pendleton慈善信托基金资助。
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