一项里程碑式的神经再生研究打破了长期的医学教条，证明人脑与脊髓之间"不可逆转"的损伤可以被逆转。该研究利用在实验室中生长超过一年的患者来源的3D干细胞类器官电路来复制中枢神经系统的发育。
通过分析这些人造"迷你大脑"和脊髓通路，科学家确定了一个精确的基因网络，该网络作为成熟开关，在孕期中期后系统地关闭轴突再生能力。令人惊讶的是，研究人员证明，使用一种已获批的激素药物利奈斯特伦可以阻断这一基因限制，成功重新启动轴突再生，为麻痹、运动神经元疾病和多发性硬化症提供了新的治疗途径。
关键事实
- 麻痹阻断机制的发现：在胚胎和胎儿发育过程中，神经元形成复杂的轴突"高速公路"——这些神经纤维"电缆"将运动信号从大脑传递到脊髓，从而触发肌肉收缩。历史上，医学界认为中枢神经系统神经元会随着时间永久失去这种生长能力，使创伤性脊髓损伤或神经系统疾病导致的麻痹成为永久性问题。
- 活体肌肉电路：基于2021年的皮质类器官研究，剑桥科学家在培养皿中分别培养了不同的大脑和脊髓类器官，模拟人类生物学。随着时间推移，神经纤维自发地跨越物理间隙，形成了高度复杂、功能性的3D电路，成功触发了附着的微型肌肉集群收缩。
- 第150天的成熟转变：通过跟踪这一活体人类模型超过一年，研究团队确定了再生能力停止的确切发育窗口。在第150天之前（对应人类孕期中期），受损轴突能够轻松长出长纤维。第150天后，当中枢神经系统神经元成熟形成突触时，再生能力急剧且永久性下降。
- 切换基因开关：基因表达分析揭示了一个整合的基因网络，该网络作为绝对的发育开关限制轴突生长。通过生化方式阻断该网络的关键调节因子，研究团队成功地使成熟人类神经元"倒退"至胚胎状态，重新启动了轴突再生机制。
- 利奈斯特伦的化学干预：研究人员筛选了广泛的分子药物化合物数据库，寻找能够作用于这一特定基因通路的候选药物。他们确定了利奈斯特伦，一种传统上用于管理月经紊乱的避孕激素药物。当应用于受损的成熟模型时，利奈斯特伦显著促进了轴突再生。
- 绕过动物研究盲点：全球大部分神经再生数据依赖于啮齿动物模型，而其神经元行为与人类细胞不同。这些人类来源的类器官弥合了这一临床知识差距，为患者生物学提供了纯净、高度准确的替代品，同时积极推动全球科学界减少动物实验的努力。
消息来源：剑桥大学
剑桥科学家在实验室中培育了模拟大脑和脊髓如何连接的微型电路，这构成了我们的运动基础。他们利用这一模型表明，此前被认为"不可逆转"的这些连接损伤实际上可能是可逆的。
当我们从胚胎发育为胎儿再成长为婴儿时，我们的神经细胞（神经元）形成连接，使信息能够在大脑和脊髓之间传递。每个神经元的关键组成部分是轴突——这种神经纤维"电缆"将信息传递给其他神经元以激活肌肉收缩。
在某个时间点，我们失去了在中枢神经系统中生长轴突的能力，或者这种能力至少被大大削弱或减慢。这意味着大脑和脊髓的损伤成为永久性的，导致毁灭性的残疾，例如无法抓握或行走。脊髓创伤性损伤通常就是这种情况，也可能是许多神经系统疾病的特征，包括运动神经元疾病或多发性硬化症。
2021年，剑桥大学的András Lakatos博士及其同事利用人类患者来源的干细胞开发了"迷你大脑"——这些特殊细胞具有发育成大多数人类型细胞的潜力——他们引导这些细胞生长成豌豆大小的大脑"类器官"。这些类器官是类似于人类大脑皮层部分的3D模型。研究团队利用这些模型来证明运动神经元疾病中的分子问题及潜在的预防方法。
现在，在发表于《细胞报告》的研究中，Lakatos博士的团队更进一步，在实验室中构建了人类大脑和脊髓连接系统的微型版本，通过使用类器官重现这些组织。
在人体内，大脑和脊髓组织是不同的，但通过轴突连接，因此研究人员将大脑和脊髓类器官分开培养。他们观察到，来自脑组织的神经纤维穿过间隙连接到脊髓，形成了一个能够使微型肌肉集群收缩的工作电路。
通过在培养皿中培育这一人类系统超过一年，他们发现直到大约第150天——这对应于孕期中期——轴突在受损后能够再生，但此后，其生长能力大大受损。
剑桥大学临床神经科学系的该研究第一作者George Gibbons表示："从较不成熟类器官中取出的神经元在受伤后能够长出长纤维，但来自更成熟类器官的神经元显示出再生能力的急剧下降。换句话说，再生能力差是人类神经元在中枢神经系统中成熟时内置的。"
通过分析连接大脑和脊髓的神经元中的基因表达——这是基因活跃程度的标志——他们能够识别出一个基因网络，该网络作为"开关"限制轴突生长能力，同时神经元成熟形成连接（突触）。令人惊讶的是，阻断该网络的关键调节因子重新开启了轴突生长的能力。
研究团队随后扫描了药物化合物数据库，寻找作用于该网络中基因的化合物，并确定利奈斯特伦作为候选药物，这是一种获准用于管理某些月经紊乱和作为避孕药的激素药物。当他们将这种药物用于受损神经元时，发现它显著促进了轴突再生。
虽然疤痕组织和炎症也可能限制轴突修复，但探索和解决神经元特异性原因——本研究的主题——非常重要。这一点得到了证据的支持，即不太成熟的神经元的轴突可以穿过表征损伤部位的非许可环境。
高级作者András Lakatos博士在临床神经科学系领导了该项目，他表示："当大脑和脊髓受损时，将运动信号从大脑传递到脊髓的神经纤维很少能长回来。这就是为什么麻痹通常是永久性的。但我们不知道轴突再生能力何时受到限制。我们的模型很好地表明，这种阻断发生在发育过程中，并且在此之后仍然可以逆转。"
"利奈斯特伦本身可能不是脊髓修复的答案，但它向我们表明，原则上，应该可以直接针对人类神经元并再生它们的轴突。尽管我们仍需证明这种策略也有助于重新建立大脑和脊髓细胞之间的适当连接，但这给了我们希望，有朝一日我们可能能够治疗以前被认为无法治疗的疾病。"
类器官模型是理解人类生物学的重要方式。虽然动物模型——例如小鼠和大鼠——对于研究我们的生物学很有用，因为它们与人类有一些相似之处，但它们的差异最终限制了我们能学到的东西。从人类干细胞培养的类器官可以更密切地模拟人类生物学。
Lakatos博士补充道："我们关于神经再生的大部分知识来自啮齿动物，它们的神经元行为与人类神经元不同。我们复杂的类器官模型有助于弥合动物模型与我们在患者身上看到的情况之间的知识差距。它们也是减少研究中动物使用努力的重要贡献。"
类器官，通常被称为"迷你器官"，正越来越多地用于模拟人类生物学和疾病。仅在剑桥大学，研究人员就使用它们来修复受损肝脏、理解儿童克罗恩病以及模拟怀孕的早期阶段等众多应用。
资金支持：该研究由英国研究与创新医学研究委员会和Spinal Research资助。
关键问题解答：
问：为什么脊髓损伤导致的麻痹一直被认为完全永久且无法治疗？
答：这是因为我们的中枢神经系统中内置了自然关闭机制。当人类从胚胎发育为婴儿时，我们的神经纤维或轴突轻松伸展以连接大脑和脊髓。然而，剑桥大学发现，在怀孕约第150天，一个基因"开关"在我们成熟的神经元内启动，永久削弱了它们生长或自我修复的能力。当成年人遭受脊髓损伤时，大脑的运动信号被永久切断，因为成人细胞在基因上被阻止再生。
问：一种常见的避孕激素药物如何在实验室培养皿中重新启动神经纤维生长？
答：通过直接覆盖细胞的内部成熟时钟。在确定了精确阻断轴突生长的基因网络后，剑桥研究人员扫描了医学数据库，寻找能够操控这些特定基因的药物。他们发现了利奈斯特伦，一种通常用于避孕和月经紊乱的激素药物。当直接应用于受损的成熟人类神经元时，利奈斯特伦成功绕过了发育阻断，将基因开关切换回胚胎状态，显著促进了轴突再生。
问：这是否意味着脊髓损伤或运动神经元疾病的患者明天就能重新行走？
答：虽然这是一个非凡的飞跃，但这只是一个早期的概念性科学胜利。利奈斯特伦本身可能不会成为人类脊柱手术中最终使用的药物，但它作为铁证证明了在成熟阻断锁定后，人类轴突可以再生。科学家面临的下一个主要障碍是证明这些新再生的神经纤维能够成功地将自己重新连接到人体中正确、高度精确的解剖连接上。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 全面审阅了期刊论文。
- 我们的工作人员增加了额外的背景信息。
关于这篇神经学和脊髓损伤研究新闻
作者：Fred Lewsey
消息来源：剑桥大学
联系方式：Fred Lewsey – 剑桥大学
图像：图片由András Lakatos博士提供
原始研究：开放获取。
"人类皮质脊髓类器官-切片连接模型为损伤后轴突再生提供增强策略"，George M. Gibbons, Tanja Fuchsberger, Mai Abdelgawad, Stefano L. Giandomenico, Kornélia Szebényi, Veselina Petrova, Lea M. D. Wenger, Daniel N. Olschewski, Jeremi Chabros, Leila Muresan, Rachael C. Feord, Muhammad Asif, James W. Fawcett, Susanna B. Mierau, Ole Paulsen, Madeline A. Lancaster, and András Lakatos.《细胞报告》
DOI:10.1016/j.celrep.2026.117399
摘要
哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的轴突伸长在发育过程中下降，限制了出生后的再生能力。这一过程的内在调节因子是潜在的修复靶点，因为未成熟的轴突可以在通常不利于再生的组织中再生。然而，人类中枢神经系统中轴突生长停止的确切时机和机制仍未解决。
在这里，我们开发了一个三维人类皮质脊髓运动类器官-切片连接平台，模拟发育性轴突伸长程序及其通过成熟的后续限制。
皮质和脊髓切片在保持空间分离的同时建立功能性连接，使得能够在不受到脊髓细胞直接干扰的情况下观察皮质细胞类型特异性。使用单细胞转录组学、计算分析、轴突再生实验和活体成像，我们确定了导致成熟人类皮质投射神经元中轴突生长减少的转录改变。
我们进一步证明，通过使用靶向与成熟相关的转录转变的化合物和可重定位药物，可以逆转这种下降，促进损伤后轴突修复。
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