作者：Miguel Silva Miranda
随着疾病修饰疗法从临床试验走向常规实践，神经科医生正被迫重新思考痴呆症护理中最基本的问题之一：阿尔茨海默病究竟是什么？这场专题研讨会直面这一问题，汇集了多位专家，从不同角度探讨生物标志物进展应如何重塑诊断标准。研讨会并非演变成对竞争性诊断标准的辩论，而是深入思考了数十年的科学发现如何引领了当今不断变化的临床格局。
克里斯蒂安·斯滕·弗雷德里克森(Kristian Steen Frederiksen)开场介绍了我所听过的关于阿尔茨海默病最清晰的历史概述。他追溯了重大科学发现如何不断重塑诊断标准，从阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最初的描述和1984年首个NINCDS-ADRDA标准，到β-淀粉样蛋白和tau蛋白的发现、淀粉样蛋白级联假说、首批症状治疗药物，以及生物标志物革命。这些里程碑最终为当今的疾病修饰单克隆抗体和快速发展的血液生物标志物铺平了道路。
弗雷德里克森将这一演变归纳为诊断标准的三代发展。第一代仅依赖临床症状，仅在痴呆阶段确认阿尔茨海默病。第二代通过国际工作小组(IWG)和NIA-AA标准纳入了生物标志物，而最新的阿尔茨海默病协会框架则主要依据生物病理学表现来定义疾病。尽管取得了这些进展，他仍提醒听众，重大挑战依然存在，包括解释临床异质性、理解共病病理以及认识到当前疗法只能延缓而非阻止疾病进展。他清晰的历史视角为研讨会提供了完美的开场。
随后，夏洛特·特尼斯(Charlotte Teunissen)有力地论证了阿尔茨海默病协会的诊断标准以及将阿尔茨海默病视为生物学状况的概念。她从血浆磷酸化tau蛋白开始——戏称为"阿尔茨海默病诊断超级英雄"——展示了血液生物标志物与淀粉样蛋白和tau蛋白PET成像、脑萎缩以及未来认知衰退的密切关联。她对血液生物标志物的热情贯穿整个演讲。
特尼斯认为，生物学诊断对近期临床试验的成功和疾病修饰疗法的开发起到了关键作用。在这种框架下，症状是疾病的后果，而非诊断的先决条件。具有阳性生物标志物但无认知症状的个体已经患有阿尔茨海默病，即使他们临床上仍保持正常。
针对这一方法的主要批评之一，她指出并非所有生物标志物阳性者都会发展为痴呆，将阿尔茨海默病生物标志物与糖尿病中的糖化血红蛋白(HbA1c)进行了比较。生物学诊断并不意味着临床进展不可避免，也不支持全人群筛查。阿尔茨海默病协会和IWG标准均不鼓励对无症状个体进行生物标志物检测，并承认共病病理和风险分层的重要性。她的演讲令人信服地证明了生物学定义与深思熟虑的临床实践可以共存。
如果说特尼斯是生物标志物的倡导者，那么乔瓦尼·弗里索尼(Giovanni Frisoni)则热情捍卫了支撑IWG标准的临床视角。他的核心观点简单却发人深省：并非所有生物学可检测到的现象都必然具有临床意义。
弗里索尼认为，这两种框架有着不同的目标。阿尔茨海默病协会标准主要通过直接的生物学定义促进药物开发，而IWG标准则专注于改善个体患者的护理。对弗里索尼而言，与患者分享的临床叙事与生物标志物特征同样重要。
他主张阿尔茨海默病应始于轻度认知障碍，而非始于具有异常生物标志物但认知正常的个体。这一区分具有巨大的实际意义：将每个生物标志物阳性者定义为患有阿尔茨海默病，会使受影响人群从数千万痴呆症患者扩大到数亿认知正常的个体。
他演讲中最有趣的部分之一探讨了为何病理与症状常常不匹配。附加病理——包括TDP-43、α-突触核蛋白和血管疾病——尽管阿尔茨海默病病理相对轻微，仍可能加剧认知衰退；而更大的脑储备可能解释为何某些个体尽管tau蛋白负担沉重，却仍能保持显著的恢复力。他建议，理解这些因素可能对预测谁对抗淀粉样蛋白疗法反应最佳至关重要。
研讨会表明，这两种诊断框架并非对立阵营，而是以不同优先级应对相同的快速演变的证据。随着阿尔茨海默病护理进入疾病修饰疗法时代，神经科医生将越来越需要将复杂的生物标志物与谨慎的临床判断相结合。这场出色的研讨会证明，定义阿尔茨海默病已不再仅仅是一项学术练习——它正成为患者如何被诊断、咨询和治疗的核心。
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