了解与年龄相关的遗传变化与衰老疾病（如癌症和心血管疾病）之间的生物学关系，对于开发预防性疗法至关重要，以应对不断增长的老龄人口。
克隆性造血（CHIP）是一种随着年龄增长和外部环境因素影响，血液干细胞逐渐积累突变的状况。已有研究表明，CHIP与心血管疾病等年龄相关疾病的风险增加有关，但这些遗传变化对实体癌进化的影响尚未得到充分研究。
今天发表在《新英格兰医学杂志》上的研究详细探讨了CHIP与癌症之间的联系，涉及超过400名肺癌患者（作为Cancer Research UK资助的TRACERx和PEACE研究的一部分），以及来自MSK的49,000名不同类型的癌症患者。
CHIP与癌症预后
通过初步检查血液样本，研究团队确定了哪些患者血液中存在CHIP突变。结合临床数据，科学家们观察到这些突变与患者生存期较短相关，无论患者的年龄或癌症诊断阶段如何。
研究人员进一步详细研究了具有CHIP的患者，以确定特定突变是否也存在于他们的肺癌肿瘤中，这是由于血液细胞的浸润。他们发现，在42%的CHIP患者中确实存在这种情况，并将其称为肿瘤浸润性克隆性造血（TI-CH）。研究团队发现，与单纯CHIP相比，TI-CH与更高的癌症复发和死亡风险相关。
这一发现得到了PEACE研究的支持，该研究是对癌症转移部位的尸检调查，而癌症转移是导致癌症死亡的主要原因。研究团队发现，这些转移性肿瘤中经常存在TI-CH突变。
并非所有突变都是平等的
为了探究TI-CH与不良患者预后之间的联系，科学家们进一步研究了肺癌肿瘤中的细胞组成。他们发现，具有TI-CH的患者中，髓系细胞（一种免疫细胞）数量增加。这些细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，与某些能够识别并对抗癌症的免疫细胞不同，髓系细胞已被证明可以调节炎症并支持肿瘤进展和扩散。
研究人员还发现，当突变影响TET2基因时（TET2是血细胞生成的重要调控因子），数千个体中的TET2突变血细胞更有可能浸润肿瘤。通过对两名TI-CH患者的肿瘤进行数百个单细胞分析，他们确认TET2突变主要存在于髓系细胞中，而不存在于其他免疫细胞类型中。
研究团队随后与Crick实验室的血液癌症和CHIP专家Dominique Bonnet合作，实验研究TET2突变的影响。他们共同培养了带有TET2突变髓系细胞的器官样体（迷你肺肿瘤），结果表明，TET2突变髓系细胞重塑了肿瘤微环境并加速了肿瘤器官样体的生长。
超越肺癌
最后，研究团队与美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员合作，使用一个包含49,000多名不同类型癌症患者的大型数据集验证了他们的发现。总体而言，TI-CH的存在是独立预测生存期缩短的因素。然而，CHIP和TI-CH在不同癌症类型中的存在情况有所不同。研究人员发现，这些突变在难以治疗的癌症（如肺癌、头颈部癌和胰腺癌）中更为常见。
下一步的工作将是确认CHIP直接贡献于癌症预后，并详细描述CHIP在侵袭性癌症发展中的具体机制。
这项工作由Oriol Pich、Elsa Bernard和Maria Zagorulya领导，并得到了Cancer Research UK和国家卫生与护理研究所UCLH生物医学研究中心的支持，以及其他资助者。
参考文献： Pich O, Bernard E, Zagorulya M, et al. Tumor-infiltrating clonal hematopoiesis. NEJM. 2025;392(16):1594-1608. doi: 10.1056/NEJMoa2413361
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