美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家神经疾病和中风研究所已向由桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所科学家领导的多机构团队授予390万美元资助，用于开发一种非阿片类止痛疗法，并将其推进到1期临床试验阶段。
该项目由桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所药物化学执行主任Steven H. Olson博士领导，并与杜克大学麻醉学杰出教授Ji Ru-Rong（季如荣）博士和明尼苏达大学助理教授Lauren M. Slosky博士共同负责。
该资助是在NIH帮助结束成瘾长期计划(HEAL Initiative)下授予的，该计划资助开发安全有效的疼痛和阿片类药物使用障碍治疗方法的研究。
该团队将通过迭代药物化学、受体信号传导和功效测试来优化其当前的先导分子SBI-810，以确定第二代候选药物，这一过程将由冷冻电子显微镜结构数据和人工智能指导。如果达到初始里程碑，NIH可能会再提供400万美元资助，用于完成临床前开发并进行1期首次人体安全性试验。
"无法控制的疼痛是医学领域最紧迫的未满足需求之一，而阿片类药物流行病使寻找非成瘾性替代品变得更加紧迫。该资助为我们提供了资源，使我们能够将一种在临床前研究中显示出显著前景的分子严格优化成一种有朝一日可以帮助数百万患者的药物。"
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所药物化学执行主任Steven H. Olson博士
止痛的新方法
每年在美国接受重大手术的1900万患者中，约80%会经历严重的术后疼痛，超过2500万美国人患有慢性疼痛。目前的治疗方法，包括阿片类药物，往往效果不佳，并且存在成瘾和过量使用的严重风险。迫切需要既有效又不会成瘾的新型止痛药物。
SBI-810通过靶向大脑和神经系统中称为神经降压素受体1（NTR1）的受体发挥作用。与大多数药物不同，SBI-810并不结合受体的主要活性位点，而是结合受体内部的一个隐藏口袋，充当偏向性变构调节剂（BAM）。这种独特机制选择性地激活特定的信号蛋白β-arrestin-2，同时阻断促进疼痛的G蛋白通路。结果是强效止痛，而不会产生历史上阻碍NTR1靶向药物的副作用，如危险的血压和体温下降。
"几十年前就已证明，激活NTR1的天然分子神经降压素产生的止痛效果比吗啡更强，"季如荣说。"挑战一直在于如何在不产生副作用的情况下利用这种力量。我们的化合物解决这个问题通过选择性地仅激活受体信号传导的有益部分。"
资助背后的突破性科学
该资助直接基于研究团队最近发表的两项重要出版物。2025年发表在《细胞》杂志上的一项研究表明，SBI-810在术后、炎症性和神经病理性疼痛的多种啮齿动物模型中产生强效的抗伤害感受效应，通过周围和中枢神经系统机制发挥作用。关键的是，该化合物抑制了人类感觉神经元中的疼痛信号传导，这是转化潜力的关键指标。该研究还表明，SBI-810减少了阿片类药物引起的副作用，包括便秘和戒断症状，表明它可能补充现有的疼痛管理策略。
2025年发表在《自然》杂志上的第二项研究揭示了这类化合物作用的分子蓝图。研究人员表明，SBI-810的母体化合物SBI-553结合在NTR1与其信号伙伴之间的细胞内界面，物理性地重定向受体激活的蛋白质。这种结构见解使研究人员能够合理设计具有精确调谐信号谱的新类似物，为GPCR药物发现开辟了新范式，该范式可以广泛应用于受体超家族。
GPCR或G蛋白偶联受体是最大、最多样化的膜受体家族，充当细胞表面传感器，感知激素、神经递质和光等外部信号。这些受体通过G蛋白激活将细胞外配体转化为细胞内反应，使其成为治疗药物开发的主要靶点。
"了解这些化合物如何在分子水平上改变受体行为是一个改变游戏规则的发现，"Slosky说。"这意味着我们可以更精确地设计更好的药物，而不是依赖于试错。"
通往临床的分阶段路径
该资助旨在将有前景的化合物从实验室高效地推进到人体试验。在由当前资助支持的前两年阶段，团队将使用基于结构的药物设计和机器学习来优化先导化合物，重点是最大化止痛效果，同时消除残留的心脏安全风险。化合物将在术后和神经病理性疼痛的小鼠和大鼠模型中进行评估，并密切关注性别作为生物变量的影响。
如果达到关键里程碑，项目将进入下一阶段，届时选定的临床候选药物将接受向美国食品药品监督管理局(FDA)提交新药临床试验申请(IND)所需的全套研究，随后将在健康志愿者中进行1期临床试验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。
这个多学科团队汇集了药物化学、GPCR结构生物学、疼痛神经科学和转化药理学方面的专业知识。除了共同首席研究员Olson、Slosky和Ji外，团队还包括杜克大学的Lawrence S. Barak博士和William C. Wetsel博士，以及桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所的Changlu Liu（刘长禄）博士和Michael R. Jackson博士。
"这正是HEAL计划旨在支持的那种协作团队科学，"Olson说。"通过结合我们在三个机构中的化学、结构生物学和体内药理学优势，我们有最大的可能为患者提供一种新药。"
消息来源：桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所
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