优势与局限性
- 采用单阶段个体参与者数据荟萃分析(IPDMA)方法，使用贝叶斯混合效应模型分析认知行为疗法(CBT)治疗焦虑障碍、强迫症(OCD)或创伤后应激障碍(PTSD)青少年过程中的认知功能失调变化。
- 合并多个国际试验的数据提供了更大的统计效力，以检测个体层面的调节因素，并检验认知功能失调的变化是否能预测治疗结果。
- 汇总多个随机对照试验的个体参与者数据允许进行统一分析和所有变量的协调。
- 代表性和普适性将取决于合格试验共享数据集的可用性、完整性和质量。
引言
焦虑障碍、强迫症(OCD)和创伤后应激障碍(PTSD)是儿童和青少年中最常见的心理困难，终身患病率在15%至20%之间。这些障碍与社交、学业和家庭功能受损相关，并增加了发展共病障碍(如抑郁症和物质使用)的可能性。尽管其患病率高且相关负担重，但许多受影响的青少年未能接受适当治疗，即使接受治疗，结果仍不理想。基于暴露的认知行为疗法(CBT)是这些疾病的当前金标准治疗，但约一半接受治疗的青少年未能获得足够的症状缓解。尽管CBT的疗效一直是大量研究工作的焦点，但治疗效果在过去四十年中并未显著改善，并且在个体间显示出相当大的变异性。这些发现导致人们越来越一致地认为，青少年心理治疗研究必须超越"CBT是否有效"的问题，而要更深入地理解"CBT如何起作用"以及"对谁有效"，以改善CBT的个体结果。
在CBT中，暴露和认知重构被视为治疗焦虑相关障碍(包括OCD和PTSD)的关键工作元素。理论模型通常假设暴露和认知重构通过纠正功能失调的认知——维持焦虑和压力相关障碍的关于威胁、控制或脆弱性的适应不良信念——来发挥作用。然而，这一假设仅在成人中得到系统检验，越来越多的证据表明认知功能失调的变化是CBT的关键机制之一。相比之下，关于这一机制在儿童和青少年中的经验证据仍然有限且不一致。发育因素，如认知成熟或情绪调节能力，可能影响青少年如何参与暴露和认知重构，以及认知变化是否起中心机制作用。尽管一些研究报告称，认知功能失调的减少与青少年症状改善相关，但其他研究仅发现部分支持这一关联。
方法学局限性，如以非对照或单臂研究设计为主、样本量小以及功能失调认知操作化的不一致性，可能导致这些混合发现。此外，焦虑青少年的CBT结果显示出相当大的异质性，表明CBT并非对所有儿童都以相同方式运作。年龄、性别、社会经济状况和共病等个体特征可能调节治疗反应及其潜在机制。然而，大多数青少年心理治疗试验在检测可靠机制或调节因素方面统计效力不足，特别是当效应大小为中小程度时，这增加了I类和II类错误的风险。解决这些复杂问题——治疗过程中认知功能失调变化是否预测焦虑、OCD或PTSD症状，以及这种关系是否在亚组间有所不同——需要获取大型个体层面数据集。
传统使用汇总数据的荟萃分析在测试个体层面关联方面能力有限，并易受生态偏倚和混杂因素影响。个体参与者数据荟萃分析(IPDMA)提供了一种强大而灵活的替代方法。通过汇总多个试验的匿名参与者层面数据，IPDMA能够协调测量工具和协变量、统一处理缺失数据，并对参与者层面预测因子及其与临床亚组(由年龄、性别、共病和社会经济状况定义)的关联进行具有增强效力的稳健统计建模。鉴于越来越多的试验包括心理测量有效的功能失调认知测量工具，IPDMA既及时又必要，以更精确和广泛地调查暴露基础CBT对谁最有效以及如何最有效，这超越了传统荟萃分析的能力。通过促进研究小组之间的合作和通过数据共享提高透明度，这种方法可以加速青少年心理治疗领域的累积知识构建，因为单独的试验通常太小且统计效力不足，无法识别治疗反应的调节因素或机制。
据我们所知，本研究是首个调查认知功能失调变化作为CBT治疗青少年焦虑、OCD和PTSD潜在机制的IPDMA。主要目标是检验治疗过程中认知功能失调的变化是否能预测5-18岁青少年的两个关键临床结果：儿童报告的症状严重程度和临床医生评定的临床严重程度。次要目标是调查这些关联的强度或方向是否因年龄、性别、社会经济状况、共病和基线认知扭曲水平等个体特征而异。通过调查CBT反应的假设机制和个体层面调节因素，本研究旨在生成证据，以指导CBT的定制，从而更有效地满足个别儿童和青少年的需求。
方法
纳入标准
研究设计
研究必须是随机对照试验(RCTs)，包括集群RCTs和原始RCTs的随访或二次分析，在任何环境中进行。试验必须评估CBT干预并报告其治疗效果。对照组可以包括被动对照(例如等待列表)、常规治疗、其他心理干预或药物治疗。
人口
参与者必须是5至18岁患有以下基于《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)诊断之一的青少年：广泛性焦虑障碍、分离焦虑障碍、社交焦虑障碍、特定恐惧症、选择性缄默症、OCD或PTSD。诊断必须使用结构化或半结构化诊断访谈(例如焦虑障碍访谈量表)建立。针对共病状况(例如自闭症谱系障碍、抑郁症、注意力缺陷多动障碍)人群的研究将被纳入，如果焦虑、OCD或PTSD是治疗的主要焦点。仅针对慢性医疗或神经发育障碍人群的试验将被排除。
结果
研究必须报告与焦虑、OCD或PTSD症状相关的结果。合格的结果包括临床医生评定的临床症状严重程度(例如临床严重程度评分(CSR))，或经过验证的儿童报告的症状严重程度测量工具。为了允许对认知变化进行纵向分析，研究必须包括至少三个评估时间点(通常是治疗前、治疗后和随访)，并且必须包括至少一种在至少两个时间点(治疗前和治疗后)施测的有效功能失调认知测量工具。合格的功能失调认知测量被定义为评估与青少年焦虑、OCD或PTSD相关的负面自动思维、适应不良信念或扭曲解释的工具。常见例子包括儿童自动思维量表、儿童创伤后认知量表或儿童负面认知错误问卷。
语言和发表状态
将包括以英语、荷兰语或德语发表的研究。只要试验满足所有纳入标准并且作者愿意在适当伦理批准下共享个体参与者数据，就会考虑已发表和未发表的数据。
患者和公众参与
一个患者组织参与了这项研究的设计，以确保从患者角度考虑其相关性和可行性。计划在整个研究过程中继续与患者组织和患者小组合作，并且他们也将为研究结果的报告和传播做出贡献。
研究搜索和选择
本方案遵循系统评价和荟萃分析方案的首选报告项目(PRISMA-P)指南。在撰写时，系统搜索已经完成，并确定了潜在合格的研究。已联系这些试验的作者以确认资格并邀请合作。几位试验者已经共享了个体参与者数据，而其他人则表示愿意共享数据，等待最终资格检查(即数据集获取过程正在进行中)。
于2024年4月5日进行了系统文献检索，并于2025年9月8日更新，以识别评估暴露成分CBT治疗焦虑、OCD或PTSD青少年的随机对照试验。在三个电子书目数据库中进行了搜索：APA PsycINFO(通过Ovid)、MEDLINE(通过Ovid)和Web of Science核心合集。选择这些数据库是因为它们对心理和医学研究的全面覆盖。Scopus和Embase被审查为潜在的额外来源，但由于与已包含数据库的内容重叠较大，未进行正式搜索。检索策略由信息专家合作开发。它结合了受控词汇(例如MeSH术语和主题标目)和自由文本关键词，涵盖三个核心概念：(1)功能失调认知(例如自动负面思维、扭曲解释)，(2)目标人群(患有焦虑、OCD或PTSD的青少年)和(3)年龄范围(5-18岁青少年)。每个数据库的完整检索策略见在线补充材料。所有检索结果导入Zotero参考管理软件并进行去重。两名评审员独立筛选标题和摘要。获取被认为可能合格的研究的全文，并使用预先指定的纳入标准由两名评审员独立做出纳入决定。分歧通过共识解决，或在需要时由第三名评审员解决。当无法基于已发表信息确认资格时，将联系作者澄清。邀请合格的试验者合作，并要求他们提供所有随机参与者的匿名个体参与者数据(IPD)，包括可能未在已发表手稿中报告的数据。只有在作者同意共享IPD并且获得或可以确认数据共享的伦理批准时，研究才会被纳入IPD荟萃分析。
为补充数据库搜索，我们将筛选相关系统评价和纳入研究的参考文献列表。灰色文献也将通过扫描Google Scholar予以考虑。临床试验注册库将被搜索，并在需要时标记以供未来搜索更新。除了联系通过数据库搜索确定的合格研究的作者外，我们还将通过电子邮件、专业网络和科学会议联系相关研究小组的调查员，以识别额外的合格试验。
数据共享程序
我们将邀请合格试验的主要调查员加入合作并贡献所有随机参与者的匿名IPD，包括未在已发表手稿中报告的数据。将提供一份附带文件，详细说明要包含在合并合作数据集中的请求变量及其定义。这些将包括诊断状态、症状和功能失调认知测量、人口统计信息(例如年龄、性别、社会经济状况)、组分配以及所有相关时间点(例如基线、治疗后和随访)。如果主要调查员在三次后续提醒后未收到回复，我们将联系出版物上列出的所有其他合著者。
鼓励贡献站点分享仅包含请求变量的清理数据集。但是，如果这不可行，也可以共享完整数据集，我们的团队将在与原始调查员协商的情况下筛选、提取和清理相关变量。在加入合作之前，贡献站点必须确保有适当的伦理批准，用于共享用于二次分析的匿名数据。数据应以SPSS或Excel格式提交，并通过符合通用数据保护条例(GDPR)的平台SURF FileSender(
对提议的目标和分析计划的初步反馈将受到所有合作者的欢迎。虽然主要分析是预先指定的，但收到的数据也可能为超出原始方案的事后或探索性分析提供信息。贡献调查员将有机会在分析前审查协调后的数据集和变量编码，并参与结果的解释和传播，符合联盟商定的治理和作者政策。
数据管理和协调
贡献试验者从收到的所有数据集将使用IPDMA团队开发的可重复数据管理管道进行处理和协调。变量名称、格式和编码方案将在试验之间标准化，以允许合并分析。在必要时，将进行构念层面的协调，以对在研究间以不同方式编码的语义等效变量进行对齐。
感兴趣的调节变量将按如下方式协调：年龄将作为连续变量(年)保留(在需要时将月转换为年)；性别将编码为三水平分类变量(男性、女性、其他/非二元性别)，共病将编码为基于结构化临床访谈的任何额外精神诊断的二元指标。社会经济状况将使用三级分类方案(低、中、高)进行协调，优先考虑相对于当地背景的父母收入(如可用)。如果收入数据缺失，协调将依赖于父母教育或职业，使用可比阈值。
功能失调认知(与焦虑、OCD或PTSD相关的负面自动思维、适应不良信念或扭曲解释)将使用z分数进行标准化。如果一项研究包含多个功能失调认知的有效测量工具，将对标准化分数进行平均，以创建单个综合分数。
治疗结果将协调为两个变量：(1)临床医生评定的症状严重程度和(2)儿童报告的症状严重程度。临床医生评定的严重程度将基于来自结构化诊断访谈的CSR，该访谈反映症状强度的维度量表，范围从0到8(CSR分数为4或更高表示存在临床诊断)。儿童报告的严重程度将基于经过验证的焦虑、OCD或PTSD症状的自我报告测量工具。如果研究中可用多个经过验证的儿童自我报告测量工具，我们将优先考虑与主要诊断最密切相关的量表。两个结果都将使用z分数进行标准化。在敏感性分析中，也可以检查二元诊断状态，定义为0(无当前诊断/缓解)或1(诊断存在)，缓解基于低于临床阈值的CSR(即CSR <4)。
所有协调决策将在代码簿中记录，指定原始变量名称、编码规则和最终协调变量。将进行内部交叉检查和分布的视觉检查(例如直方图和密度图)，以确保协调的准确性和一致性。与原始试验团队协商将解决差异或意外模式。
偏倚风险和荟萃偏倚
将使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险工具(RoB 2)独立评估每项纳入研究的偏倚风险。该工具评估五个领域的偏倚：(1)随机化过程，(2)对预期干预的偏离，(3)缺失结果数据，(4)结果的测量，以及(5)报告结果的选择。两名评审员将独立评估每项研究，通过讨论或在需要时咨询第三名评审员来解决分歧。偏倚风险评估将通过交通灯图和偏倚风险汇总图表进行描述性和视觉汇总。
还将检查潜在的荟萃偏倚，包括发表偏倚和小研究效应。如果至少有10项研究可用，将检查每个主要结果的漏斗图的不对称性，并使用Egger回归检验连续结果和Peters检验二元结果来统计评估小研究效应。本IPDMA中纳入未发表数据集预计会通过纳入可能不会出现在同行评审文献中的数据来降低发表偏倚的风险。为进一步评估荟萃偏倚的潜在影响，敏感性分析将比较包括所有研究的结果与仅限已发表研究的分析结果。
最后，对证据的整体信心将受到偏倚风险评估模式、试验间效应一致性以及敏感性分析结果(例如排除高偏倚风险研究或仅限已发表数据集)的影响。
数据分析
我们将采用最先进的贝叶斯混合效应模型，使用单阶段IPDMA方法分析所有纳入试验的参与者层面数据。这种方法在一个单一的层次框架内对所有可用数据进行建模，保留参与者在试验中的聚类，最大化统计效力，并实现对缺失数据的一致处理。
分析将分别针对两种结果类型进行：(1)儿童相关症状严重程度和(2)临床医生评定的临床严重程度评分。贝叶斯线性混合效应模型将用于分析从治疗前到治疗后的功能失调认知变化是否为主要预测因子，以预测随访结果。将指定最大随机效应结构，包括试验的随机截距和关键预测因子的随机斜率。这种方法考虑了试验间和试验内的变异性，并允许对异质样本进行更灵活的建模。试验间异质性将通过方差分量进行估计，并附带95%可信区间。所有模型将控制症状和功能失调认知的基线水平。
参与者层面的协变量，如年龄、性别、社会经济状况、共病和基线认知扭曲，将作为固定效应或交互项包含在内，以评估潜在的调节作用。试验层面的协变量(例如对照类型、治疗形式、持续时间)也可能被探索。将在贝叶斯框架内直接使用多重插补方法处理缺失数据，假设缺失随机。敏感性分析将评估结果的稳健性，包括排除被评为高偏倚风险的研究的模型，以及将偏倚风险评分作为试验层面协变量的模型。将为回归系数使用弱信息先验。将使用R-hat统计量、迹线图和后验预测检查评估模型收敛性。所有分析将在R中使用适当的贝叶斯建模包(例如brms, rstanarm)进行，并且分析脚本和模型代码将在出版后通过在线存储库公开。
讨论
本方案描述了首个IPDMA，旨在调查认知功能失调变化作为CBT治疗焦虑障碍、OCD和PTSD青少年的作用机制。该项目将评估治疗过程中认知功能失调的减少是否能预测临床严重程度和诊断缓解的改善，以及这些关联是否因年龄、性别、社会经济状况和共病等个体特征而异。
先前检验认知功能失调变化作为青少年CBT作用机制的努力产生了混合结果，关于个体差异的证据仍然有限，这归因于单项试验中的小样本量。通过合并多个国际RCTs的数据，此IPDMA将有足够的统计效力来检测个体层面的调节因素，并评估治疗过程中认知功能失调的变化是否能预测治疗后和随访时的症状改善。IPDMA设计能够一致地处理缺失数据，协调结果和预测变量测量，并对由年龄、性别、共病和社会经济状况定义的不同临床亚组的关联进行稳健建模。然而，也必须承认此IPDMA的几个局限性。该研究依赖于现有试验数据的二次分析，这可能限制关键构念(如功能失调认知或社会经济状况)在研究间的测量一致性。可能需要进行协调，这可能会降低测量精度或导致排除不符合最低数据要求的研究。此外，通过对不同功能失调认知测量工具取平均值形成综合分数，分析可能会掩盖特定类型功能失调认知(例如解释偏差或负面自我陈述)之间可能有意义的差异。在数据足够的情况下，未来分析可能会探索特定认知功能障碍领域是否不同地预测治疗结果。另一个局限性与使用CSR有关，CSR是从诊断访谈中得出的序数量表，将作为连续变量进行分析。虽然这是心理治疗研究中的常见方法，但它假设量表点之间的间隔相等，并可能在分析中引入轻微的估计偏差。最后，IPDMA无法克服原始试验固有的局限性，例如治疗保真度、随访持续时间或数据评估时间的差异。尽管存在这些挑战，本研究有潜力为青少年CBT的潜在认知机制提供关键见解。通过澄清认知功能失调的变化是否以及对谁驱动治疗改善，这项工作可能为患有焦虑障碍、OCD和PTSD的儿童和青少年的研究和临床实践提供信息。
伦理与传播
本研究涉及从随机对照试验中获取的匿名IPD的二次分析。所有数据将在符合通用数据保护条例(GDPR)的情况下进行管理。所有主要试验都将获得允许数据共享和二次使用的伦理批准。该二次分析方案已获得阿姆斯特丹大学伦理审查委员会(FMG-8972_2024)的批准。研究结果将通过同行评审的出版物、国家和国际科学会议以及分析脚本和协调程序的公开共享进行传播。
脚注
贡献者：LM和AK获得了研究资金。LM设计了研究并提供了统计专业知识，而BL贡献了方法学专业知识。IB撰写了初稿并编辑了后续版本。所有作者都为研究方案的完善做出了贡献，对稿件进行了重要的智力内容批判性审查，并批准了最终版本。LM是本工作的担保人。
资助：本工作得到了荷兰健康研究与发展组织(ZonMw)的支持，资助号为07440212310010。ZonMw在研究设计、方案开发、数据收集、管理或分析、发表决定或本稿件准备方面没有作用。该研究由阿姆斯特丹大学协调，该大学提供行政和伦理监督，但不参与数据分析或解释。
利益冲突：EAS报告称，他的机构在过去24个月内从Ream基金会、国际OCD基金会和NIH获得了研究资金。他曾担任Brainsway和Biohaven Pharmaceuticals的顾问。他持有NView(用于分发Y-BOCS和CY-BOCS)价值不到5000美元的股票。他从Elsevier、Wiley、Oxford、美国心理学会、Guildford、Springer、Routledge和Jessica Kingsley获得图书版税。RMR是Cool Kids项目的作者，这些项目构成了本研究中一些研究的基础。Macquarie大学从这些产品的销售和培训中获得版税，但RMR不直接获得收入。其他作者声明与本工作无相关利益冲突。
患者和公众参与：患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。请参阅方法部分了解详细信息。
来源和同行评审：非委托；在提交前已接受伦理和资金批准的同行评审。
补充材料：此内容由作者提供。它未经BMJ Publishing Group Limited(BMJ)审核，可能未经同行评审。讨论的任何观点或建议仅为作者的观点，未获BMJ认可。BMJ不承担因依赖内容而产生的任何责任和义务。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药品剂量)，并且不负责因翻译和适应或其他原因而产生的任何错误和/或遗漏。
【全文结束】