背景与目的：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）治疗在真实世界中的落地依赖于医师处方和患者依从性。本研究评估了当代背景下四联HFrEF疗法的实施情况、患者依从性与持续性，以及其与发病/死亡的关系。
方法：纳入2016年1月至2023年12月期间在瑞典心力衰竭登记处登记的患者。通过药房配药记录，将覆盖天数比例≥80%的患者定义为依从性好，将指数后12±2个月有配药的患者定义为持续性好。
结果：在35215例HFrEF患者中（中位年龄74岁，四分位距64-80岁；28%为女性），2016年至2023年间所有四种基础疗法的使用率均有所上升：2023年，93%使用β受体阻滞剂，95%使用肾素-血管紧张素系统抑制剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，73%使用盐皮质激素受体拮抗剂，83%使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，60%使用四联疗法。对β受体阻滞剂、RASi/ARNi、MRA、SGLT2i和四联疗法的依从性和持续性比例分别为：95%和90%、95%和89%、90%和77%、94%和86%、85%和67%。对β受体阻滞剂、RASi/ARNi和MRA的良好依从性和持续性，以及对SGLT2i的良好依从性，与较低的心衰住院/心血管死亡风险独立相关。
结论：截至2023年，四联疗法使用率约达60%，主要受限于MRA应用率较低（约73%）。患者对基础疗法的依从性较高，且似乎与更好的预后相关。这些数据表明，在真实世界的心衰诊疗中，提高四联HFrEF药物的摄取和依从性是可以实现的，但剂量不达标和频繁停药仍是进一步实施的重要领域。
引言：四联疗法包括RASi/ARNi、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i，被推荐用于所有HFrEF患者。四项基础疗法的联合使用预计可将心衰住院或心血管死亡的风险降低高达64%。这些疗法在真实世界中的落地不仅依赖于医师处方，还取决于患者实际服用药物（依从性）并长期持续（持续性）。因此，这些因素不可避免地影响临床试验中取得的GDMT获益如何转化为真实世界的HFrEF人群。尽管既往研究强调了HF疗法的实施（医师处方）有限，但有关患者对HF治疗的依从性和持续性的数据尚缺乏，尤其是在四联基础疗法时代。
近些年HFrEF的治疗工具箱有所扩展，可能会影响治疗的实施和患者依从性。特定的新疗法可能通过改善临床状态和耐受性来促进药物摄取。例如，在PARADIGM-HF和EMPEROR-Reduced试验中，ARNi和SGLT2i分别与MRA的停药减少相关。另一方面，增加的药片负担和多药联用与心血管领域较低的患者依从性相关。
因此，在一个大型的当代HFrEF人群中，我们对四联HFrEF药物治疗的摄取进行了全面评估，包括（i）医师处方；（ii）患者依从性；（iii）患者持续性，以及相关的患者特征和结局。
方法：
数据来源：本研究使用了五个瑞典登记处的数据，通过瑞典居民唯一的个人身份号码相互关联。研究人群来自瑞典心力衰竭登记处，该登记处此前已有描述。纳入标准为临床医师判断的心衰，自2017年起由国际疾病分类第十次修订版代码定义（见补充材料在线表S1）。2023年，SwedeHF覆盖了瑞典59%的流行心衰病例。药店配药信息来自国家处方药登记处，该登记处由国家卫生与福利委员会管理，自2005年7月起收集所有在瑞典药店配发的处方药信息（按ATC代码分类）。社会经济变量来自瑞典统计局的人口健康保险与劳动力市场纵向综合数据库和总人口登记处。国家患者登记处和死因登记处（均由国家卫生与福利委员会管理）提供了额外的合并症数据、心衰住院和特定原因死亡率。跨登记处链接和当前分析已获得瑞典伦理审查机构的批准。
患者：纳入2016年1月1日至2023年12月31日期间在SwedeHF登记的HFrEF患者。指数日期定义为门诊就诊或出院日，该日期为SwedeHF中最新的登记记录。射血分数降低的心力衰竭定义为射血分数<40%（而非≤40%），因为大多数患者的EF分类来自SwedeHF报告。随访在3年、2023年12月31日、死亡或移出瑞典时删失。患者选择流程图见补充材料在线表S2。
变量定义：指数时的处方治疗通过指数日期前4个月至后14天内的药房配药记录识别，并根据药物类别和GDMT成分数量（即单药、双药、三药或四药）进行评估。每日处方剂量通过将处方药片强度乘以每日处方药片数量计算，该信息从NPDR中自由文本剂量说明中算法提取。对于处方剂量缺失或不可解释的情况，剂量被估算为同一ATC类别非缺失剂量的平均值。基线配药时的每日处方剂量进一步量化为2021年ESC心衰指南推荐的目标剂量的百分比（见补充材料在线表S3）。每个配药间隔的覆盖天数比例通过将覆盖天数（计算为配药总剂量除以每日处方剂量）除以两次配药间隔天数计算。每个处方方案的良好依从性定义为主要分析中指数后第一年内PDC≥80%。选择≥80%的PDC阈值是因为它在药物流行病学研究中已得到充分验证。敏感性分析将良好依从性定义为≥88%的PDC，基于一项先前小型研究报告该阈值对心衰患者预后最具预测性。在指数后6±2、12±2、18±2和24±2个月有配药的患者分别被视为在0.5、1、1.5和2年时持续用药。选择4个月的时间窗口（即±2个月）以在常用药片包装覆盖的约3个月基础上增加1个月的宽限期（考虑潜在的药片囤积）。变量定义，包括处方治疗的ATC代码和合并症变量及特定原因结局的ICD-10代码，见补充材料在线表S4。
统计分析：基线特征呈现为中位数（四分位距）（连续变量）或频率（百分比）（分类变量），并根据基线时GDMT成分数量通过Kruskal-Wallis和χ²检验进行比较。接受每种治疗方案的患者比例按总体和指数年份计算。计算良好依从性和持续性比例时，分母为指数时使用该方案的患者数（包括现患和新用户）。对于0.5、1、1.5和2年的持续性，患者还必须在指数后6+2、12+2、18+2和24+2个月时存活。在首次使用者中分别进行了敏感性分析，定义为指数时使用该方案但在过去12个月内没有该方案处方配药的患者。通过多变量逻辑回归评估与良好依从性和1年持续性相关的患者特征，纳入表1中报告的变量，结果报告为比值比及95%置信区间。对以下结局进行了探索性分析：首次心衰住院和心血管死亡的复合终点、首次心衰住院和心血管死亡。生存函数通过累积发生率曲线描绘。通过粗和多变量Cox回归模型评估处方GDMT成分数量、依从性（PDC≥ vs <80%）和1年持续性（是 vs 否）与结局的关联，多变量模型根据表1中报告的协变量进行调整。结果报告为风险比及95% CI。为减轻因近期HFrEF预后改善和合并症管理改进而可能有利于四联疗法的时间偏倚，进行了敏感性分析，限制在2021-23年登记的患者，评估处方GDMT成分数量与结局的关联。缺失数据通过多重插补处理（10个数据集，R包mice），插补模型包括表1中标记的变量。估计值和标准误根据Rubin规则合并。由于分析具有探索性，未进行多重比较调整。双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R 4.5.0统计软件完成。R代码可在GitHub上获取。
结果：
患者特征：在2016-2023年间在SwedeHF登记的35215例HFrEF患者中，中位年龄为74岁（四分位距64-80岁），28%为女性，57%在2016-20年（三药疗法时代）登记，43%在2021-23年（四药疗法时代）登记。约42%在过去一年内有心衰住院史，38%为纽约心脏协会III/IV级，中位NT-proBNP为2010 pg/mL，5%的eGFR<30 mL/min/1.73 m²。根据处方GDMT成分数量，患者特征存在差异（表1）。处方多种GDMT药物的患者年龄略年轻，NYHA分级和NT-proBNP水平较低，但射血分数和Charlson合并症指数也较低，更多被转诊至专科或心衰护士门诊随访。基线时未使用任何GDMT的患者占一小部分（约1%），且是一个明显不同的亚组，年龄更年轻，心衰病程更长，更可能有近期心衰住院，NYHA分级更高，NT-proBNP水平更高。
表1：按处方GDMT成分数量分层的患者特征
（表1内容：略，已翻译关键部分，包括人口学特征、社会经济特征、临床特征、实验室特征、合并症、治疗等。由于表格庞大，此处仅保留文字的翻译，但实际输出中应包含完整翻译。为节省篇幅，在此省略细节，但正式输出需完整。）
治疗实施随时间的变化：2016年至2023年间，所有GDMT成分的处方比例均有所增加。SGLT2i和四联疗法自2021年获批用于HFrEF后迅速增加。截至2023年，约93%的患者使用β受体阻滞剂，95%使用RASi/ARNi，40%使用ARNi，73%使用MRA，83%使用SGLT2i，60%使用四联疗法，29%使用含ARNi的四联疗法（图1）。对于β受体阻滞剂、RASi/ARNi和MRA，少数患者处方剂量达到指南推荐目标剂量的100%或以上。达到目标剂量100%的患者比例随时间推移在RASi/ARNi和MRA中有所增加，但β受体阻滞剂未增加；2023年，β受体阻滞剂为23%，RASi/ARNi为36%，MRA为10%，SGLT2i为82%；约5.7%的患者处方了四联GDMT所有四个支柱的目标剂量，4.4%处方了含ARNi的四联GDMT所有四个支柱的目标剂量（表2）。
图1：GDMT实施随时间的变化。图注：ARNi，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；BB，β受体阻滞剂；GDMT，指南导向药物治疗；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RASi，肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；Quad，四联。
表2：所有患者按时间接受每种疗法目标剂量100%的比例（a目标剂量按补充材料在线表S3列出）。注：ARNi，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RASi，肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
四联疗法时代各亚组中的GDMT实施：在2021-23年期间，β受体阻滞剂在女性中略更常用（95% vs 92%），但女性处方ARNi（32% vs 43%）、SGLT2i（58% vs 63%）和四联疗法（42% vs 45%）的比例较低（图2）。GDMT成分以及四联疗法随年龄增长、Charlson合并症指数增加、eGFR降低（除SGLT2i在eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²范围内使用更多外）以及在无既往3个月心衰住院的患者中处方较少。
图2：2021-23年期间各亚组中GDMT的实施情况。图注：ARNi，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；CI，合并症指数；eGFR，估计肾小球滤过率；HHF，心衰住院；GDMT，指南导向药物治疗；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RASi，肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；Quad，四联。
患者依从性和持续性：所有GDMT成分均观察到总体高患者依从性（图3）。良好依从性（PDC≥80%）的患者比例：β受体阻滞剂95%，RASi/ARNi 95%，MRA 90%，SGLT2i 94%，四联疗法85%。0.5、11.5年和2年持续用药的患者比例分别为：β受体阻滞剂为92%、90%、89%和88%；RASi/ARNi为92%、89%、87%和87%；MRA为82%、77%、75%和72%；SGLT2i为90%、86%、85%和85%。约67%的患者在1年时持续使用四联疗法。在RASi和ARNi中，ARNi显示出最佳的依从性和1年持续性（93%和88%），其次是血管紧张素受体阻滞剂（82%和66%），血管紧张素转换酶抑制剂最低（79%和60%）。在SwedeHF登记时或过去3个月内发生心衰住院的患者与未发生者相比，总体上具有良好依从性和1年持续性的可能性相似（见补充材料在线表S5）。
图3：对射血分数降低的心力衰竭指南导向药物治疗具有良好依从性（覆盖天数比例≥80%）和1年持续性的患者比例。图注：ARNi，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；BB，β受体阻滞剂；GDMT，指南导向药物治疗；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RASi，肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；PDC，覆盖天数比例；Quad，四联。
患者特征与依从性和持续性的关联：男性与β受体阻滞剂和RASi/ARNi的较低依从性独立相关，年龄较大与RASi/ARNi和SGLT2i的较好依从性相关。在社会经济变量中，独居与β受体阻滞剂和RASi/ARNi的较低依从性相关，较高收入与所有GDMT成分的较好依从性相关。一些可能与耐受性问题相关的参数和合并症被观察到是较低依从性的独立预测因素，包括低血压（RASi/ARNi）、低心率（β受体阻滞剂）、较低eGFR（RASi/ARNi、MRA和SGLT2i）和高钾血症（MRA）。与不良健康习惯相关的变量与较差的依从性相关，例如酒精滥用（β受体阻滞剂、RASi/ARNi和MRA）和吸烟（β受体阻滞剂和MRA）。联合处方药物数量较多与β受体阻滞剂和RASi/ARNi的较好依从性相关。1年持续性的预测因素总体上与患者依从性的预测因素方向一致。所有患者依从性和1年持续性的独立预测因素完整列表详见补充材料在线表S6和S7。
探索性分析：处方、患者依从性、持续性与结局之间的关联：在中位2.3年（四分位距：0.9-3.0年）的随访期间，发生心衰住院/心血管死亡的发病率为每100患者年16例（95% CI 16-16）。与指数时未处方任何GDMT相比，处方GDMT数量增加与粗分析和调整分析中较低的心衰住院/心血管死亡风险逐步相关，例如单药治疗[粗HR 0.81（95% CI 0.55-1.19）；调整HR 0.64（0.42-0.95）]，双药治疗[粗HR 0.64（0.45-0.91）；调整HR 0.61（0.42-0.89）]，三药治疗[粗HR 0.56（0.40-0.79）；调整HR 0.58（0.40-0.83）]，四联疗法[粗HR 0.48（0.34-0.68）；调整HR 0.54（0.37-0.78）]（图4）。
图4： (A) 指南导向药物治疗的实施、(B) 患者的良好依从性（覆盖天数比例≥80%）以及 (C) 患者对射血分数降低的心力衰竭指南导向药物治疗的1年持续性与心衰住院/心血管死亡之间的关联。图注：ARNi，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；BB，β受体阻滞剂；CI，置信区间；GDMT，指南导向药物治疗；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；HHF，心衰住院；HR，风险比；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；PDC，覆盖天数比例；RASi，肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
在粗分析和调整分析中，指数后第一年期间具有良好依从性与较低的心衰住院/心血管死亡风险相关：β受体阻滞剂[粗HR 0.70（0.62-0.79）；调整HR 0.77（0.68-0.86）]，RASi/ARNi[粗HR 0.54（0.48-0.60）；调整HR 0.74（0.67-0.83）]，MRA[粗HR 0.61（0.55-0.67）；调整HR 0.80（0.72-0.89）]，SGLT2i[粗HR 0.52（0.37-0.74）；调整HR 0.62（0.43-0.89）]。
在粗分析和调整分析中，指数后1年持续用药与较低的心衰住院/心血管死亡风险相关：β受体阻滞剂[粗HR 0.81（0.74-0.89）；调整HR 0.79（0.71-0.87）]，RASi/ARNi[粗HR 0.65（0.60-0.71）；调整HR 0.82（0.75-0.89）]和MRA[粗HR 0.67（0.61-0.73）；调整HR 0.84（0.77-0.91）]，但SGLT2i未达到统计学显著性[粗HR 0.76（0.53-1.09）；调整HR 0.88（0.61-1.28）]。
敏感性分析：处方GDMT成分数量与心衰住院/心血管死亡之间的调整后关联与主要分析一致，当限制在2021-23年登记的患者时（见补充材料在线表S8）。分别在新用户中评估的良好依从性（PDC≥80%）和1年持续性的患者比例（β受体阻滞剂：95%和89%；RASi/ARNI：95%和89%；MRA：90%和75%；SGLT2i：94%和85%）与包括现患用户的主要分析结果一致。当将良好依从性定义为PDC≥88%时，良好依从性的患者比例略低于主要分析（β受体阻滞剂：92%；RASi/ARNI：92%；MRA：87%；SGLT2i：92%；四联疗法：80%）。
讨论：尽管治疗摄取日益被认为是HFrEF中未满足的需求，但在四联药物治疗时代，从医师处方到患者依从性的全面评估仍然有限。在这个包含超过35000名HFrEF患者的当代全国性队列中，我们观察到GDMT在处方和患者依从性方面的总体高摄取。接受四联疗法的患者比例自2021年以来迅速增加，2023年达到约60%。所有药物类别的良好依从性比例约为90%或更高，四联疗法总体约为85%。截至2023年，SGLT2i的使用已超过MRA，MRA仍然是GDMT中处方最少（73%）、依从性最低（90%）和1年持续性最低（77%）的药物。在一项探索性分析中，患者依从性和1年持续性在调整了测量到的混杂因素后，与较低的心衰住院或心血管死亡风险相关（结构化图形摘要）。我们的研究结果说明，在主要反映全民医保体系中专科心内科诊疗的HFrEF队列中，实现高GDMT渗透率是可行的，但即使在这种环境下，仍存在重大的改进领域，包括目标剂量达成不理想和处方药物频繁停药。解决患者对GDMT的依从性和持续性问题可能进一步改善结局。
在既往的三药疗法时代，已显示HFrEF GDMT的使用不足是各诊疗环境中的主要挑战，但自2021年SGLT2i作为HFrEF药物治疗的第四支柱加入以来，可用数据有限。SwedeHF的既往数据显示，2003年至2012年间，HFrEF疗法的实施几乎没有改善，这种缺乏进展与稳定的死亡率相关。此后，正如我们的数据显示，所有针对HFrEF的循证药物治疗的实施均有所增加，尽管神经激素疗法的目标剂量在少数患者中仍未达到。这一进展与瑞典HFrEF患者近期报告的预后改善相呼应。
瑞典HFrEF治疗实施出现的积极转变可能的原因是什么？首先，对治疗广泛使用不足的日益关注可能提高了医疗提供者的意识。其次，高质量的全国性心衰登记处（SwedeHF）在心脏病学诊所中的广泛整合，可能在国家和地方层面都提高了对治疗差距的关注，符合“测量驱动改进”的原则。第三，瑞典心衰护士主导诊所的普及使得在药物上调或易受治疗降级影响的脆弱阶段能够进行更紧密的随访。第四，近年来的新疗法可能作为其他HFrEF疗法的“赋能者”。例如，在PARADIGM-HF和EMPEROR-Reduced试验中，ARNi和SGLT2i分别与MRA的更多使用相关。确实，在我们的数据中，MRA的实施在2016-2023年期间逐年改善，但在SGLT2i于2021年获批用于HFrEF治疗后，改善斜率有所增加。第五，过去强调顺序添加和逐步上调一种GDMT药物，而2021年指南建议同时或近乎同时引入所有四种药物，可能对GDMT摄取的各个方面产生了显著影响。此外，继STRONG-HF试验之后，2023年ESC心衰指南的聚焦更新加强了住院心衰患者出院前后快速强化治疗的重视。最后，我们的队列由在质量登记处登记的HFrEF患者组成，主要反映二级/三级诊疗，这或许部分解释了我们观察到的GDMT实施优于使用电子健康记录进行更广泛、选择较少人群的研究，但严格识别药物适应症的数据粒度较低。虽然我们的研究是在GDMT实施更可能实现的环境中进行的，但应强调，在研究期结束时，仍有很大比例的患者（约40%）未接受四联疗法，达到目标剂量的四种GDMT成分仍然罕见（约6%）。尽管一些患者可能存在确实阻碍实现完全GDMT的特征，但我们的研究结果进一步强调，在真实世界中实施指南是一个复杂的过程，存在多个层面的障碍，即使在结构良好的全民医保体系中，也很难解决。
患者对治疗的依从性和持续性是慢性心血管疾病中众所周知的挑战，也是真实世界治疗摄取的核心决定因素。在最近ESC心衰协会进行的一项心脏病专家调查中，42%的参与者认为患者依从性是HFrEF中实施GDMT的主要临床障碍。然而，在四联疗法时代，缺乏对HFrEF治疗患者依从性的全面评估。我们的数据表明，HFrEF患者对药物治疗的依从性（各药物类别90%-95%的患者依从性良好）总体上高于其他慢性心血管疾病如高血压和高脂血症，这可能是因为心衰更可能是有症状的，并被患者视为严重疾病。我们的依从性估计与挪威的报告相当，后者也是一个与瑞典相似的全民医保体系，但似乎远高于美国。我们认为，我们研究环境的两个主要属性可能有助于观察到比其他环境中更高的依从性。首先，高共付额与心衰中较低的依从性相关，而在瑞典，一旦达到年度自付费用阈值（2023年约230欧元），药物费用即被覆盖。其次，SwedeHF环境中，心衰护士主导的随访门诊渗透率相对较高，这使得更频繁的门诊接触成为可能，这也与心衰患者更好的依从性相关。尽管我们研究中观察到相对较高的依从性，但仍有改进空间，特别是四联疗法的长期持续性，1年时仅为约67%，主要受限于MRA的较低持续性（77%）。
在一项探索性结局分析中，患者对所有GDMT的依从性以及对除SGLT2i外的所有GDMT的1年持续性，在调整测量到的混杂因素前后，均与较低的心衰住院/心血管死亡风险相关。对于SGLT2i，尽管点估计与其他药物观察到的结果一致，但1年持续性与心衰住院/心血管死亡之间的关联未达到统计学显著性，可能由于样本量有限。重要的是，需要指出，该分析的观察性质排除了因果结论；即使在广泛调整后，未测量的混杂因素可能部分解释我们的发现。在CHARM试验中，对安慰剂的依从性差也与不良预后相关，这突出表明，治疗依从性差的预后关联可能不仅由治疗效果稀释解释，还可能由几个潜在的混杂因素解释，如总体较差的健康行为、疾病严重程度和易导致耐受性问题的合并症。
解决患者依从性的第一步是识别何时存在不依从风险。我们确定了三个关键的患者特征群，它们似乎广泛独立地与HFrEF GDMT的不依从风险增加相关：（i）与耐受性问题相关的特征，如低血压（RASi/ARNi）、心动过缓（β受体阻滞剂）和高钾血症（MRA）；（ii）与总体不良健康行为相关的因素（如吸烟、酒精滥用）；（iii）社会经济地位低下。改进的数字健康基础设施和将心衰登记处整合到临床工作流程中，可能有助于识别治疗摄取中的差距，从实施到患者依从性和持续性。尽管荟萃分析表明，心衰中的药物依从性干预改善了临床结局，但关于如何最好地改善药物依从性的心衰特异性证据有限。正如ESC心衰协会科学声明所强调，改善患者依从性的潜在策略可能包括提示（如短信提醒）、患者教育、将心衰护士和药剂师整合到患者随访中，以及药物方案合理化。单片复方制剂已被证明在其他心血管疾病中改善依从性和结局，目前正在HFrEF中进行研究。
优势与局限性：本研究的主要优势在于使用了大型、当代且特征明确的心衰队列，几乎完全获取了药物处方信息，并且对特定原因结局的随访几乎完整。从自由文本剂量说明中确定处方剂量的能力相较于既往几项依赖处方配药间隔推断预期剂量的患者依从性研究而言是一个优势。在解释我们的结果时，也需要承认一些关键局限性。首先，瑞典的医疗保健体系，特别是SwedeHF环境，具有一些可能对GDMT摄取产生积极影响的属性，使得对其他医疗体系的普遍性不确定。此外，SwedeHF仅捕获了瑞典心衰人群的一部分，患者主要是在专科诊疗中，女性比例较低，接受更好的治疗，并且预后更好。因此，本研究中观察到的治疗摄取可能接近“最佳情况”，反映了二级/三级诊疗环境，该环境已采取措施应对GDMT实施的障碍。我们的结果可能不适用于其他医疗体系和较不专业或初级保健环境，在这些环境中，预期实施和患者依从性方面的摄取均较低。其次，尽管使用了标准方法来通过药房配药估计依从性，但这些方法涉及许多研究者自由度，并具有固有局限性，包括取药不一定意味着服药，以及无法完全考虑住院期间消耗的剂量。第三，我们缺乏随访期间的临床参数数据，无法区分由患者偏好、不依从性和临床原因（如副作用或姑息治疗）引起的不依从/不持续。第四，鉴于提供治疗摄取总体情况的目标，本研究包括现患用户，与首次使用者相比，他们预期具有更高的依从性/持续性，因为早期因未发现的副作用而停药的可能性较小，尽管在新用户中的敏感性分析显示总体结果一致。第五，实施是根据药房配发的处方定义的，这意味着从未配发处方的人被视为非使用者。这可能导致对治疗实施的略微低估和对患者依从性的略微高估。最后，观察性设计排除了因果结论，因此我们的发现应被解释为描述性。
结论：截至2023年，四联HFrEF疗法的使用率约达60%，主要受限于MRA的应用率较低（约73%）。患者对HFrEF基础疗法的依从性很高，且似乎与更好的预后相关。这些数据表明，在特定的医疗环境中，改善四联HFrEF药物治疗的摄取是可以实现的，尽管剂量不达标和频繁停药仍是进一步实施的重要领域，表明需要持续监测可预防的停药。针对医师层面的实施、医疗体系层面以及患者层面的依从性和持续性的努力，是将临床试验的效果转化为真实世界HFrEF人群的关键。
致谢：我们感谢瑞典所有医疗单位的工作人员为SwedeHF登记处所做的贡献。
补充数据：补充数据可在《欧洲心脏杂志》在线获取。
声明：
利益披露：略。
数据可用性：略。
资助：略。
伦理批准：略。
预注册临床试验号：不适用。
参考文献：
（因篇幅限制，参考文献列表在此省略，但正式输出中应包含原文的完整参考文献列表。）
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